[发明专利]采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药中间体的制备方法，更具体的说是一种用固体酸催化酯化的硫酸氢氯吡格雷中间体的合成方法。 

背景技术

硫酸氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，硫酸氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。硫酸氯吡格雷与阿司匹林联用正逐渐成为心脑血管病中抗血栓治疗的标准。氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，由法国赛诺菲(Sanofi)公司于1986年研究开发成功，临床用其硫酸盐，商品名波利维(Plavix)。其化学结构如下： 

关于氯吡格雷的合成方法目前有利用手性邻氯苯甘氨酸为原料合成的美国专利US5204469，合成氯吡格雷消旋体然后进行拆分的美国专利US48747265，但是上述两种方法反应复杂，得到氯吡格雷的收率及光学纯度不高；另有用α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料合成氯吡格雷的中国专利CN1775782，但是文中提到的酯化反应的催化剂硫酸，二氯亚砜等传统催化剂都是液体无机酸，由于无机酸对设备的腐蚀强，导致的副反应多，在工业上表现为工艺繁琐，产物分离困难，而用固体酸来代替液体无 机酸，不仅具有较好的催化酯化性能，而且价廉易得，具有较好的应用前景。另外催化剂不吸潮，对有机物的合成具有很好的催化活性，无副反应，且这类催化剂易回收，重复使用性能好。 

CT-450固体酸催化剂是一种专门针对有机化学合成反应中替代浓硫酸的新型强酸性催化剂，广泛应用于各种酯化、酰基化、烷基化、缩醛、缩酮等反应的催化。该催化剂是用苯乙烯和二乙烯苯在特殊制孔剂的作用下经悬浮共聚成的珠体，再经磺化反应得到具有大孔网状、带有磺酸基团的高分子聚合物。在有机合成反应中，CT-450与浓硫酸作催化剂相比，具有以下特点：(1)无腐蚀性，对设备无任何的伤害(2)可重复使用(3)产品易分离，反应完成后，只要过滤即可使产品和催化剂进行分离(4)没有废水排放，不需要水洗和中和(5)低温活性好，选择性强，副反应少。 

发明内容：

本发明的目的是为了克服无机酸催化酯化的缺点与不足，提供一种经济、简便、环保的合成硫酸氢氯吡格雷中间体的方法，并保证中间体的质量及较高的收率。为达到上述目的本发明提供如下的技术方案： 

一种采用固体酸催化酯化合成硫酸氢氯吡格雷中间体(盐酸氯吡格雷)的方法，包括酯化、缩合、成盐三步反应，其特征在于： 

(1)酯化：在固体酸催化剂下，将α-溴代邻氯苯乙酸与甲醇反应，形成成酯，其中固体酸与α-溴代邻氯苯乙酸的摩尔比为0.1-0.8∶1，优选0.5-0.8∶1。甲醇的用量以体积计是α-溴代邻氯苯乙酸的2-10倍；反应时间为2-16小时；其中所采用的固体酸催化剂为CT-450。 

(2)缩合：将步骤(1)所得的反应物直接与噻吩乙胺反应1-10小时，调节pH在4-10，得到α-(2-噻吩乙胺)-2-氯苯乙酸甲酯；其中噻吩乙胺与α-溴代邻氯苯乙酸的摩尔比为1∶0.8-1.5。 

(3)成盐：在有机溶剂中将缩合物与盐酸反应，控制pH在1-5，优选控制在1-3；温度控制在-20℃-10℃，优选控制在-5-0℃。反应一般在1-20小时析出结晶， 优选在5-10小时析出硫酸氢氯吡格雷中间体-盐酸氯吡格雷。再经过拆分后成硫酸盐，可以制得硫酸氢氯吡格雷。 

本发明所述的有机溶剂用量以体积计是α-溴代邻氯苯乙酸的3-10倍；优选3-5倍，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、、乙酸甲酯、丙酮、丁酮中的一种或混合溶剂。优选乙酸乙酯。 

本发明所述的合成方法，其中pH的调节选用盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。 

本发明的反应过程如下： 

①α-溴代邻氯苯乙酸与甲醇酯化，其中催化酯化的酸为固体酸；固体酸的用量与α-溴代邻氯苯乙酸的摩尔比为0.1-0.8∶1，优选0.5∶1；甲醇的用量以体积计是α-溴代邻氯苯乙酸的2-10倍，优选6倍；反应时间控制在2-16小时，优选8小时。