[发明专利]一种制备2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法。

背景技术

2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯是第四代氟喹诺酮类口服抗菌药“吉米沙星”(Gemifloxacin)的重要中间体，它还可用于合成其它含萘啶环的氟喹诺酮药物如托氟沙星、依诺沙星等。2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯又名2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-乙酰乙酸乙酯、氟氯烟酸酯、(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-乙酸乙酯)、3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯。

2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的结构式如(I)所示：

制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法很多，已公开的方法举例如下：

(一)丙二酸单乙酯/正丁基锂法

以氟氯烟酸(2，6-二氯-5-氟烟酸)为原料，与氯化亚砜反应后生成2，6-二氯-5-氟烟酰氯，再与丙二酸单乙酯/正丁基锂反应，经酸水解得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)。该方法的收率达97.9％，但是，反应条件苛刻反应温度要求在-50℃；所用原料正丁基锂价格高并且使用时安全性差，难以工业化。

(二)丙二酸单乙酯钾/甲基氯化镁法

EP0449445A2公开了以氟氯烟酸为原料，生成酰氯化合物后，再与丙二酸单乙酯钾/甲基氯化镁反应，经酸水解得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)。总收率达61％。此法需制备格氏试剂且格氏反应安全性差；粗品须柱层析纯化，但柱层析纯化量小，不适宜工业化生产。

中国医药工业杂志，2007，38(10)：694-695公开了以氟氯烟酸为原料，生成酰氯化合物后，再与丙二酸单乙酯钾和氯化镁/三乙胺反应，经酸水解后得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)。总收率达71％。此法，虽无需制备格氏试剂，但制备酰氯化合物环境污染严重，设备腐蚀严重；其产率还有待进一步提高。

(三)丙二酸二乙酯/乙醇镁或氯化镁法

精细化工中间体，2005，35(6)：29-31公开了以氟氯烟酸为原料，生成酰氯化合物后，与丙二酸二乙酯/乙醇镁反应，经酸水解后得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)。总收率低，只有45％。此法应用较多，但具体操作步骤多且操作复杂；副反应多，影响产品纯度。

(四)Blaise法

CN1571771A公开了以氟氯烟腈(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈)为原料，与溴乙酸乙酯/金属锌反应得到中间体亚胺酯，无需分离直接经酸水解得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯(I)。该专利报道的总收率为78％。该法与前述几种方法相比，收率相对较高；制备步骤少；无需制备酰氯，环境污染小；但是，经过本申请人按该专利公开的方法反复试验证明，此法的总收率很低、甚至得不到产品，产品中杂质较多，熔程很大(见对比例1，2)；多次试验还发现重现性也极差，很难实现工业化生产。因此，该方法尚需进一步提高收率及产品纯度，也需要提高该方法的重现性。

发明内容

本发明的目的是：提供一种提高收率和纯度，更适合于工业化生产的制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法。

实现本发明目的的技术方案是：一种制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法，以2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈为原料生成锌盐中间体，然后将锌盐中间体酸化生成亚胺酯中间体，经酸解制得2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，其特征在于，所述生成锌盐中间体时，所用的锌粉，在四氢呋喃和甲磺酸溶液中，回流搅拌1小时对锌粉进行活化，然后与2，6-二氯-5-氟-3-吡啶甲腈及溴乙酸乙酯反应；

所述将锌盐中间体酸化生成亚胺酯中间体时，其反应温度为0℃～10℃，pH值调至2～3，所生成的含亚胺酯中间体溶液，经萃取、蒸馏，分离出不含水的亚胺酯中间体油状液；

所述酸解是指酸催化醇解，其酸催化醇解指在不含水的亚胺酯中间体油状液中，加入无水乙醇溶剂溶解后，用氯化氢的无水乙醇溶液或浓硫酸，在20℃～30℃，对不含水的亚胺酯中间体油状液进行酸催化下的醇解；

所述锌盐中间体是3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯溴化锌盐；

所述亚胺酯中间体是3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯。

上述制备2，6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯的方法，其具体操作步骤如下：

①生成锌盐中间体3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-亚氨基丙酸乙酯 溴化锌盐