[发明专利]利用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及α-非天然氨基酸的制备方法，具体地说，涉及一种利 用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸的方法。

背景技术

非天然氨基酸既是一类重要的药物，同时也是许多药物的重要结 构单元，其在以重组蛋白质为主的基因工程药物(如重组细胞因子、 蛋白质激素、重组血浆蛋白、重组溶血栓药物、可溶性受体、治疗性 抗体、重组药用动植物蛋白等)以及预防或治疗用疫苗、核酸药物、 小分子多肽药物等生物药物和疫苗方面有重要的应用。目前，世界各 国对含有非天然氨基酸骨架的多肽类药物的研究十分广泛，这些药物 多用于抗菌、消炎、抗惊厥、抑制细胞生长和抗肿瘤等方面，很多药 物已经进入临床研究阶段。因此，如何高效地合成光学纯的α-非天然 氨基酸，目前已经成为了一项重要课题。

Saghiyan，Armenia.Ashot S.Tetrahedron：Asymmetry，2006年第17期 公开了一种利用氨基酸的Schiff碱手性Ni(II)配合物合成手性α-氨基 酸及其衍生物的方法，该方法合成的α-非天然氨基酸，其手性可以由 手性配体控制，光学纯度高，目标产物的e.e％＞97％。但该方法的缺 点在于：(1)解络合的条件为在70℃下，用3mol/L盐酸反应，因此该 方法只适用于合成侧链基团对酸稳定的手性α-氨基酸，使得该方法的 适用范围有限；(2)用强酸解络合不彻底，会有少量的Ni(II)残留， 因此需要通过离子交换树脂来除去残留的少量Ni(II)，这使得制备 步骤变得复杂，费时费力；(3)该方法在合成侧链比较长的氨基酸时， e.e值有所下降。

另外，合成侧链基团对酸敏感的手性α-非天然氨基酸的方法较为 复杂，而且e.e值差。例如，文献Pia Kahnberg，J.Med.Chem.2006， 49(26)，7611～7611公开了一种合成侧链带叔丁酯基的手性α-非天然氨 基酸的方法，该方法利用酶催化来实现立体选择性，其缺点在于：1) 合成步骤长，工艺复杂，且每步都是小量合成，不易放大，不适合工 业生产；2)该方法用酶催化反应实现立体选择性，难以控制，重复性 差，且e.e值差；3)该方法的原料和实验设施不易实现，成本较高。

为了解决上述缺点，本发明用金属络合剂代替强酸解络合，从而 利用过渡金属配合物制备手性α-非天然氨基酸。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用过渡金属配合物制备手性α-非 天然氨基酸的方法，该方法采用金属络合剂解络合，从而既能保护对 酸敏感基团，又能使配合物彻底解络合。

为了实现本发明的目的，本发明的利用过渡金属配合物制备手性 α-非天然氨基酸的方法，包括如下步骤：

1)用α-氨基酸、手性配体以及过渡金属的盐酸盐或硝酸盐制得 过渡金属配合物I；

2)在碱的作用下，将过渡金属配合物I与卤代烃反应，制得过 渡金属配合物II；

3)用金属络合剂将过渡金属配合物II解络合，得到手性α-非天 然氨基酸。

其中，所述手性配体具有式I或式II所示结构：

式I    式II

其中，n＝1或2；

R₃，R₄＝H、C₁～C₉的直链、支链或带有芳香环的烷基、Cl、Br或I；

优选为R-2-[N-(N’-苄基)脯氨酰-氨基]-二苯甲酮或S-2-[N-(N’-苄 基)脯氨酰-氨基]-二苯甲酮，其结构分别为：

所述过渡金属配合物I具有式III或式IV所示结构：

式III    式IV

其中，n＝1或2；

R₃，R₄＝H、C₁～C₉的直链、支链或带有芳香环的烷基、Cl、Br或I；

所述过渡金属配合物II具有式V或式VI所示结构：

式V    式VI

其中，n＝1或2；

R₃，R₄＝H、C₁～C₉的直链、支链或带有芳香环的烷基、Cl、Br或I；