[发明专利]一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的制备方法。

背景技术

吉非替尼(I)，英文名称为Gefitinib；商品名称为易瑞沙，Iressa；化学名称为4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉，是由英国Astra Zeneca公司研发的世界上首个针对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的可以口服的小分子抑制剂，具有抗增殖活性如抗肿瘤活性，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。2002年首次于日本上市，2003年获美国FDA批准，2005年经国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，现已在超过30个国家获准上市。研究结果证明，吉非替尼(I)能选择性地阻断表皮生长因子受体酪氨酸激酶，从而有效地切断表皮生长因子受体向细胞内发出信号，可以使一些肺癌患者的肿瘤显著缩小，癌症症状明显缓解，这将有望为既往化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者带来新希望。

已知的最早报道吉非替尼(I)合成方法的是英国的捷利康制药公司的Gibson等人在专利WO9633980上描述的。其合成路线如下式表述：

该路线以6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮，在酚羟基上乙酰化后，再经氯代得到关键中间体4-氯喹唑啉。随后其发生苯胺化、脱乙酰基化，最后通过吗啉丙基醚化得到目标产物吉非替尼(I)。但是这种方法存在很多弊端。如选择性脱甲基不仅收率很低，而且要使用大量不易回收的甲磺酸和L-蛋氨酸，对环境污染大。此外该线性路线不仅步骤较长，且总收率很低，特别是一些关键中间体需通过柱层析进行分离。如最后一步醚化，存在着N-烷基化副反应，必须通过柱层析才能将产物分离，这都极大地限制了其工业化生产。

此外，阿斯利康制药(英国)有限公司的Gilday在专利WO2004024703报道了新的合成路线，如下式表述：

该路线从3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，先将醛基转化为氰基，再经过醚化、硝化、还原、水解、环化和氯代，最后经苯胺化得到目标产物。该方法虽然克服了专利WO9633980路线的许多弊端，但是步骤很长，某些步骤收率很低，导致生产成本相对较高。

江苏吴中苏医医药的朱崇泉等人在CN1733738报道了利用3，4-二甲氧基苯甲酸为原料的合成路线：

此路线使用了易得的原料3，4-二甲氧基苯甲酸，可以选择性地脱甲基，但是有多步路线需要在很高的温度下进行。此外，氯代这一步副反应较多，收率不理想；而最后一步收率也不能令人满意。

Gilday等人在WO2005023783报道了一种利用Dimroth重排反应来合成吉非替尼(I)的新方法：

但是这种方法也存在着缺陷：如最后一步重排过程需要长时间在很高的温度下进行，在此高温下，原料脒很容易分解导致收率下降。该路线也未有对目标产物进行进一步的提纯。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的新方法。本方法具有成本低廉、环境友好、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。

本发明具体包括如下步骤：1-溴-3-氯丙烷与吗啉的反应通过更合理的后处理方式后能高收率地生成3-吗啉丙基氯(II)，所得到的(II)与2-羟基-3-甲氧基苯腈(IV)反应生成3-(3-吗啉丙氧基)-4-甲氧基苯腈(V)，所得到的(V)经硝化生成2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)，所得到(VI)在适当的氢化条件下，发生第一次双官能团化转化生成2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物，所得到的(VII)和(VII’)的混合物在适当的溶剂和含氯试剂存在下发生第二次双官能团化转化生成2-(N，N-二甲基甲酰亚胺基)-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(VIII)，所得到的(VIII)在适当的溶剂和酸存在下在一定的温度下与3-氯-4-氟苯胺发生关环重排反应生成目标产物4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)。

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：