[发明专利]一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉的新方法

权利要求书

1.一种制备4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼，I)的方法，

其特征包括吗啉和1-溴-3-氯丙烷反应得到化合物(II)，

化合物(III)的甲酰基进行转化得到化合物(IV)，

化合物(II)和化合物(IV)在碱性条件下发生缩合得到化合物(V)，

化合物(V)经硝化后得到化合物(VI)，

化合物(VI)在氢化条件下发生第一次双官能团化转化得到化合物(VII)和(VII’)的混合物

化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物，在适当的含氯试剂以及溶剂下发生第二次双官能团化转化得到化合物(VIII)，

化合物(VIII)在酸性条件下与3-氯-4-氟苯胺发生关环重排反应得到目标化合物(I)。

2.根据权利要求1所述制备化合物(II)的方法中，其特征在于吗啉和1-溴-3-氯丙烷反应结束后，通过加入适当的酸使化合物(II)成盐从有机相进入水相，所选用的酸为：盐酸、硫酸、乙酸、草酸、酒石酸。

3.根据权利要求1所述制备化合物(II)的方法中，其特征在于当产物成盐进入水相后，需要加入适当的有机溶剂，所选用的溶剂为：石油醚、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正己烷、环己烷、正庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯。

4.根据权利要求1所述，其特征在于从2-硝基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VI)制备2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯甲酰胺(VII)和2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)-苯腈(VII’)的混合物的反应需要金属试剂，在一定的有机溶剂下通过通氢气或者是通过转移氢化来进行的。

5.根据权利要求4所述，其特征在于所选用的溶剂为以下的一种或两种的混合：选自水、甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、环己烯、环己二烯、水合肼。

6.根据权利要求4所述，其特征在于化合物(VI)转化为化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物是需要金属试剂参与的，所选用的金属试剂为：钯碳、铂碳、雷尼镍、铁粉、锌粉。

7.根据权利要求6所述，其特征在于金属试剂与原料(VI)的摩尔比为0.03∶1～5∶1。

8.根据权利要求1所述制备化合物I的方法，其特征在于化合物(VII)和化合物(VII’)的混合物在适当的含氯试剂以及溶剂下发生第二次双官能团化转化得到化合物(VIII)。

9.根据权利要求8所述，其特征在于所选用的含氯试剂为以下一种或两种的混合：氯化亚砜、草酰氯、乙酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚铜、氯化铜、氯化锌、氯化镁、氯化钠、氯化锂。

10.根据权利要求8所述，其特征在于所选用的溶剂为以下的一种或两种的混合：选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙腈。