[发明专利]米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种糖尿病治疗药物米格列醇的关键中间体的制备方法。

背景技术

米格列醇是20世纪80年代初由德国拜尔制药公司研究开发的一种新型降糖药，是一种新的小肠α-葡萄糖苷酶抑制剂。又名米各尼醇，化学名为：1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5-哌啶三醇；沸点：246.0℃，熔点：-20.0℃，结构式如下：

米格列醇的结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖α-葡糖苷酶，对小肠绒毛刷状缘的α-糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，是蔗糖酶的高效抑制剂，且不抑制α-淀粉酶的活性。由于作用机制为可逆竞争性抑制，因而该化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延缓了葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。

临床研究表明，对于II型糖尿病病人，一日三次给药，每次50mg，于服药前(0小时)和服药后每30分钟收集血样至3小时，绘制平均血糖浓度-时间曲线。与对照组相比，服药后60～90分钟血糖下降最为显著，且无不良反应。研究表明，口服50mg的米格列醇与口服300mg阿卡波糖降低餐后高血糖及平均血糖浓度的作用相同。该药物在体内不被代谢，口服后经尿迅速排出体外。与磺酰脲类及双胍类药物相比，毒副作用明显减少。由于该药只延缓单糖在肠道中的吸收，并无抑制α-淀粉酶的作用，所以在肠道中不会残留未被吸收的寡糖，消除了阿卡波糖严重的肠道副作用。虽然有时会出现较轻微的胃肠道副作用，但可采用逐渐增加剂量的方法使其缓解。此外，临床研究表明，长期口服该药对泌尿系统、心血管系统、呼吸系统以及血液参数都无明显影响。因此，老年病人、肝功能或轻度肾功能损伤的病人服用本品不需要调节剂量。

N-羟乙基葡萄糖胺(结构式如II所示)作为合成米格列醇的重要中间体，其制备需要高压加氢，而且还要用重金属作催化剂，反应条件苛刻，操作过程复杂，在国内外市场上难以购得现成的原料。

目前，涉及米格列醇的合成工艺有很多种，基本可以分为化学合成法和化学合成与生物催化相结合的方法。一般化学合成法步骤繁琐，副产物多，用普通方法难纯化，故现在大多采用化学与生物相结合的方法来制备米格列醇。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的制备米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺的方法。

在葡萄糖和乙醇胺为原料制备N-羟乙基葡萄糖胺过程中，由于催化加氢难以进行，现有技术多以重金属(如镍、铂、钯等)为催化剂，具有成本较高、催化剂易燃、高压氢气存在安全隐患的缺陷，制备过程复杂，收率及纯度低。本发明利用金属氢化物进行反应制备N-羟乙基葡萄糖胺，反应时间只有6～8小时，反应温度较低(8～15℃)，收率大于95％，纯度大于99％(HPLC检测)。本发明具有成本低，时间短，操作过程简单等优点。

葡萄糖与乙醇胺首先加成得到葡萄糖羟胺，继之通过脱水剂脱水成葡萄糖亚胺；第三族元素硼、铝的氢化物，可以氢负离子的形式有选择性的与葡萄糖亚胺上的不饱和键(C＝N)加成，得配合物离子；该配合物离子进而与质子结合而完成加氢还原过程，得到米格列醇中间体N-羟乙基葡萄糖胺。

具体的，本发明通过以下技术方案来实现：

1)葡萄糖亚胺的制备

在溶剂和脱水剂的存在下，葡萄糖(III)和乙醇胺(IV)发生加成和脱水反应后，得到葡萄糖亚胺(V)；

2)N-羟乙基葡萄糖胺的制备

葡萄糖亚胺(V)与金属氢化物进行反应，得到N-羟乙基葡萄糖胺(II)，反应完毕，加入析晶剂析晶，得N-羟乙基葡萄糖胺粗品；

3)N-羟乙基葡萄糖胺粗品精制

将N-羟乙基葡萄糖胺的粗品用甲醇溶解，加活性炭脱色后，加入析晶剂析晶，经抽滤、真空干燥，得到N-羟乙基葡萄糖胺晶体。

在上述步骤1)中所述的反应时间为0.5～2小时，反应温度为48～52℃，所述的溶剂为1～4个碳原子的一元醇，具体为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的脱水剂为无水碳酸钠或无水氧化钙。投料比为：葡萄糖∶乙醇胺＝1mol∶1.05～1.1mol，葡萄糖∶脱水剂＝1mol∶0.2～0.3mol，葡萄糖∶溶剂＝1g∶1.5～2ml。