[发明专利]一种左旋精氨酸衍生物淫羊藿黄酮结合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过化学合成法制备的在治疗骨质疏松和骨代谢疾病的左旋精氨酸衍生物淫羊藿黄酮结合物，及其制备方法和应用。属于医药技术领域。

背景技术

在健康个体中，骨的形成和降解过程处于平衡状态，成骨和破骨细胞和活性互相协调，如果这一平衡被打破，成骨或破骨细胞中任一种的活性偏高，无论倾向破骨或成骨都会导致骨结构和功能的退化，以及骨质降低，发生骨代谢疾病，常见的有佝偻病、软骨病、骨质增生、畸形性骨炎等，其中最具有代表性的就是由各种原因导致的骨质疏松症(Osteoporosls，OP症)，即以骨量降低、骨组织结构退变、骨强度下降、骨脆性增加、骨折危险性增大为特征的骨代谢疾病。目前全世界约2亿人患有骨质疏松症，WHO把骨质疏松症列为仅次于心血管疾病的第二大公众健康问题。

目前治疗骨质疏松和骨代谢疾病的药物可分为三大类：骨吸收抑制剂，如降钙素、双膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂等；骨形成刺激剂，如氟化物、甲状旁腺素、生长激素、同化激素等；以及骨矿化促进剂，如钙制剂、维生素D类等。总的来说，目前市场上应用的骨代谢治疗药物种类繁多，然而均存在已经证实或尚未证实的缺陷和副作用，且并不是所有的情况下都能得到期望效果，因此导致没有一种占据绝对优势的药物，只能根据病患实际情况用药且大部分药物不适宜长期使用。

我国传统中医药长期以来也一直作为骨质疏松治疗的有效辅助手段，淫羊藿等补肾壮阳类中药对骨质疏松的临床疗效已经得到证实，中药以毒副作用小，成本低廉的优势占据了一部分市场份额。但中药处方混乱，过多依赖临床经验，缺乏现代药理作用研究的现状使得中药治疗骨质疏松在用药过程中缺乏系统的理论指导和统一标准，极大地抑制了中药治疗骨质疏松药物的发展。

淫羊藿黄酮是中药淫羊藿的主要有效成分——淫羊藿苷的基本结构单元，又名脱水淫羊藿素，是一种在黄酮环8位具有异戊烯取代基的特殊黄酮，结构式如(I)所示。

对淫羊藿黄酮的药理研究，证实其一方面具有类雌激素样作用，能够有效抑制骨吸收，减少骨丢失，另一方面具有促进骨组织蛋白质的合成及促进成骨细胞的生长等作用，即同时具有目前用于治疗骨质疏松的抑制骨吸收类药物和刺激骨形成类药物的药理活性，因而作为新药先导化合物有非常大的研究价值。

左旋精氨酸(L-Arg)衍生物，则是近年来认为将在骨代谢病理生理过程中发挥重要作用的一类化合物。L-Arg在人体中一氧化氮合酶(NOS)的催化作用下会生成一氧化氮NO，NO作为脂溶性小分子，极易通过生物膜，是人体内目前发现的最简单、最基本的信使分子，不仅可以在细胞间起调节作用，还可以在细胞内的调控中起重要的传递作用。另外由于NO的合成易于调节，它可以作为理想的对循环、呼吸、消化及内分泌代谢等系统进行调节的生物信号。近年来，发现NO在参与和促进骨质疏松等骨代谢疾病的病理生理过程中也占有重要地位，成骨细胞的增殖以及骨基质分泌功能的正常发挥依赖于适当浓度NO的存在，但过高浓度的NO反而会通过多种机能抑制成骨细胞DNA合成，阻止细胞分裂和生长。与此同时，NO对破骨细胞的骨吸收作用有着与降钙素类药物机理类似的抑制效果，目前研究已经证实，低水平NO导致细胞因子诱导性骨吸收增强与绝经后雌激素缺乏妇女骨质疏松症密切相关(Horowitz MC.，Cytokines and estrogen inbone：anti-osteoporotic effects[J].Science，1993，260，5：626-627)。因此NO作为一种细胞因子诱导的骨代谢调节剂，为预防和治疗以骨质疏松为代表的骨代谢类疾病提供了一种可能性，即通过抑制和刺激NO合成来从细胞水平调节和影响骨转化和代谢过程。而左旋精氨酸是NO的内源性前体和主要来源，左旋精氨酸的胍基N位上低级烷基或硝基的单取代和不对称二取代衍生物(结构式如(II)所示)。

则已被证实对人体中一氧化氮合酶NOS的活性有着抑制作用或其他不同的调节作用，作为首选的NO水平调控药物，它们可能成为具有广阔前景的新一代骨代谢疾病治疗药物的先导化合物(Wimalawansa，SJ，etc.，Nitric Oxide Donor AlleviatesOvariectomy-Induced Bone Loss，Bone，1996，18，4：301-304)