[发明专利]一种生物相容性纳米颗粒及其作为药物输送载体的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物相容性纳米颗粒及其作为药物输送载体的应用。 

背景技术

纳米药物载体的研究是纳米生物医学研究领域的重要方向之一。大量的研究证明，纳米药物载体可促进药物在肿瘤组织的富集，用纳米药物载体输送药物，在癌症治疗中显示出良好的效果，具有广阔的应用前景。由于肿瘤组织的微环境与正常组织存在显著的差别，如肿瘤组织的血管是扩张、弯曲的，而且缺乏淋巴回流致使肿瘤组织内部的压力显著高于周围的正常组织，又如肿瘤细胞的大量增殖造成肿瘤组织的厌氧和低pH环境，这些差别不利于小分子药物通过血管输送到肿瘤组织的深部，药物不容易到达肿瘤细胞和作用的靶位。然而，由于肿瘤新生血管内皮细胞的不连续性，允许粒径小于200nm的纳米粒子通过血管壁进入组织间隙，因此，将药物装载到纳米颗粒中可通过渗透和滞留增强效应(enhanced permeabilityretention，EPR)在肿瘤组织中富集进而实现被动靶向。研究证实将抗癌药物包载于纳米颗粒中可5-10倍提高药物在肿瘤部位的富集，如进一步在纳米颗粒的表面偶联肿瘤细胞特异性亲合配体，可进一步提高药物在肿瘤部位的富集(与游离药物相比)。基于上述研究结果，一些抗癌药物的纳米制剂已被开发并用于临床上治疗各种肿瘤，如2005年批准的紫杉醇白蛋白纳米颗粒，临床用药表明，上述纳米药物载体促进了化疗药物在肿瘤组织的富集，明显降低药物的毒副作用，并改善患者的生存质量，治疗效果与游离药物相比明显提高。然而，这些纳米载体并非对所有实体瘤的治疗都具有理想的结果，构建高效低毒、既能实现组织渗透又能实现细胞靶向的纳米药物载体在为肿瘤的临床治疗提供有效手段和策略的同时，仍然面临严峻挑战。 

目前国内外用作药物载体研究的纳米材料包括无机纳米材料(如碳纳米管、硅介孔材料)、脂质体，和有机高分子材料(包括生物相容性的合成高分子和改性天然高分子材料)等。如用单壁碳纳米管来运载铂类药物，发现经修饰的碳纳米管能够实现对铂类药物的缓释并抑制癌细胞生长。又如通过与荧光量子点键合或封存于介孔微球的孔道中，可以将小分子药物或RNA干扰药物输送到肿瘤细胞，并具有 抗肿瘤药物的靶向输送的潜能。最近还有研究将药物分子如紫杉醇通过磷酸酯的桥键键合到金纳米颗粒的表面，或是键连到磁性纳米颗粒表面，显示良好的药物输送性能。尽管碳纳米管、介孔材料、磁性纳米颗粒等无机纳米材料具有良好的细胞穿透性，易于被细胞吞噬，作为药物输送的纳米载体具有潜力，但其在有机溶剂和水中的溶解性较差，需经过复杂的改良修饰，而且生物相容性和难于降解也是不可忽略的问题，这有可能限制其在药物载体领域的应用。另一类由天然磷脂和胆固醇等制备的脂质体，或者以室温下为固态的卵磷脂、三酰甘油等脂质为基质所制备的固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)也是较为常见的纳米给药体系，它通过细胞内吞和融合作用可直接将药物送入细胞内。 

高分子纳米颗粒作为药物的输送载体在近些年取得了迅速发展，它具有结构多样性，制备相对简单，质量容易控制，生物相容性好，通过结构控制可使其降解等优点，而且能显著增强药物的体内活性，因而备受关注。目前研究的较多的是两亲型高分子材料，它在水溶液中能自发聚集形成具有独特结构的纳米颗粒，包括胶束和囊泡等，适合输送亲水、疏水等多种药物。如K.Kataoka等发展了聚乙二醇-聚天冬氨酸衍生物的嵌段聚合物用于抗癌药物紫杉醇的输送，聚乙二醇作为亲水段，聚天冬氨酸衍生物为疏水段自组装成纳米颗粒，其中，NK105(聚乙二醇分子量12000，聚天冬氨酸衍生物分子量8000)用于治疗胃癌已进入二期临床。又如D.E.Discher等发展的基于聚乙二醇-聚乳酸PEG-PLA的纳米囊泡，同时包载亲水抗癌药物阿霉素与疏水抗癌药物紫杉醇，在肿瘤的治疗中具有协同效应。 

一个不可忽视的问题是，两亲性高分子自组装的纳米颗粒的结构强烈依赖于亲、疏水性组分的相对比例，而且稳定性不高。这样的自组装纳米颗粒作为药物载体在被体液或血液稀释的状况下容易发生解离，且它的去组装往往造成药物的突释，这将直接导致纳米颗粒到达靶部位之前药物就已经释放，从而无法通过EPR效应提高药物的利用度和功效。在现阶段的研究中通常采用进一步的化学或物理交联，使其结构更加稳定，以改善药物释放和药物输送的性能，其中化学交联一般采取先合成带有可交联官能团的两亲性高分子，在其组装成纳米颗粒后，再通过可交联官能团的进一步交联反应而稳定纳米颗粒。 

发明内容

本发明的目的是提供一种生物相容性纳米颗粒及其作为药物输送载体的应用。 

本发明提供了纳米颗粒甲，为如下(a)或(b)：