[发明专利]用于治疗和预防丙型肝炎病毒感染的3-醚和3-硫醚取代的环孢菌素衍生物

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2005/035533，国际申请日为 2005年9月30日，进入中国国家阶段的申请号为200580041203.4，名称为 “用于治疗和预防丙型肝炎病毒感染的3-醚和3-硫醚取代的环孢菌素衍生 物”的发明专利申请的分案申请。

1.发明领域

本发明提供了环孢菌素衍生物和由其制备的药物组合物，用于在有此 需要的个体中治疗或预防丙型肝炎病毒感染。在某些方面，通过向有此需 要的个体施用治疗或预防感染有效量的本发明3-醚或3-硫醚环孢菌素，本 发明提供了用于治疗丙型肝炎感染的方法。

2.发明背景

在1989年，发现了一种主要的导致非甲型和非乙型输血后肝炎的主要 致病病毒，将其命名为丙型肝炎病毒(HCV)。从那以后，除甲型、乙型和丙 型肝炎病毒外，又发现了几种肝炎病毒类型，其中由HCV引起的肝炎称为 丙型肝炎。认为感染有HCV的个体涉及世界人口的百分之几，HCV感染的 特征为慢性病。

HCV是包膜RNA病毒，其中基因组是单股正链RNA，属于黄病毒科 肝炎病毒属(来自The International Committee on Taxonomy of Viruses， International Union of Microbiological Societies)。对于相同的肝炎病毒，例如 乙型肝炎病毒(HBV)，这是一种DNA病毒，通过免疫系统消除，除了免疫 能力还不成熟的婴幼儿，感染这种病毒会导致急性感染。相反，由于未知 的机理，HCV总能躲过宿主的免疫系统。一旦感染上这种病毒，即使具有 成熟免疫系统的成年人也经常会发展成持久的感染。

当慢性肝炎与持久的HCV感染相关时，它会快速发展成肝硬化或肝癌。 通过手术摘除肿瘤并没有多大帮助，因为由于非癌部分的后遗炎症，个体 经常会发生复发性肝癌。

因此，需要用于治疗丙型肝炎感染的有效治疗方法。除了使用抗炎药 进行症状性治疗以抑制炎症外，迫切需要开发能将HCV减少至无炎症的低 水平、和根除HCV的治疗性制剂。最佳的治疗性制剂应提供称为“持续病 毒学响应”的病毒学响应，这种响应定义为在完成丙型肝炎治疗后六个月或 更长的时间内，在血液中检测不到病毒的水平。

如今，用干扰素作为单一药物治疗或与病毒唑组合治疗是已知能根除 HCV的唯一有效方法。但是，干扰素仅能在约33-46％的个体人群中根除病 毒。对于剩下的个体，它没有效果，或者仅提供临时的效果。因此，极为 需要抗HCV药物来代替干扰素或与干扰素同时使用。

环孢菌素A由于其免疫抑制活性和多种治疗用途而为人熟知，其治疗 用途包括抗真菌、抗寄生虫、抗炎症以及抗HIV活性。已经报道环孢菌素 A和某些衍生物具有抗HCV活性，参见Watashi等人，2003，Hepatology 38：1282-1288、Nakagawa等人，2004，Biochem.Biophys.Res.Commun. 313：42-7、以及Shimotohno和Watashi，2004，American Transplant Congress， Abstract No.648(American Journal of Transplantation，2004，4(s8)：1-653)。

但是，环孢菌素的已知问题是它们的肾毒性。例如，环孢菌素A(环孢 菌素)能引起肾毒性和肝细胞毒性。肾毒性是环孢菌素治疗的严重并发症， 其特征是剧烈的肾血管收缩，这经常会发展成不可逆的肾结构损坏的慢性 损伤(Busauschina等，2004；Myers等人，1988)。在25％至38％的移植个体 中报告了与环孢菌素相关的肾毒性。肾功能不良可在任何时间发生，其范 围从早期的可逆性损伤到后期发展为不可逆的慢性肾衰竭。在移植后不久 或在几周或几个月后，可能出现急性肾毒性，伴有少尿、肾小球滤过速率 和肾血流急剧减少(Kahan，1989)。

在长期施用环孢菌素时，慢性肾毒性的特征是进行性的并且大多数为 不可逆性的肾功能损伤，这得到组织学损伤的支持，组织学损伤的范围从 条状纤维化到缺血性丛状萎陷、肾小球硬化和肾小管萎缩。

全世界都需要治疗或预防丙型肝炎感染的有效方法和组合物来对抗病 毒。

3.发明概述