[发明专利]新型S-DABO类HIV-1逆转录酶抑制剂的制备及其用途

说明书

技术领域

本申请涉及以非核苷类HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)逆转录酶抑制剂3，4-二氢-2-烷氧基-6-苄基尿嘧啶类(DABO)为先导物，参照与该类化合物作用的HIV-1逆转录酶(HIV-1RT)底物构象，设计、合成了一系列新型的S-DABO类化合物，并进行了生物活性测试。为进一步提高该类化合物的活性及选择性，降低化合物毒性及耐药性，本发明人以C6位为亚甲基-1-萘基硫尿嘧啶衍生物为基础，在嘧啶环C2，C5位上进行结构改造，连接上具有不同立体和电性效应的基团，得到了一系列新型的S-DABO类化合物，经活性测试显示出很好的HIV-1逆转录酶抑制活性。本发明属于医药技术领域。

背景技术

艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，是由于感染人类免疫缺陷病毒(HIV)所导致的以CD4+T淋巴细胞减少为特征的免疫衰竭，患者常于感染后10-15年因并发各种机会性感染或恶性肿瘤而死亡。到目前为止，还没有能治愈艾滋病的药物，而且国内临床上所用的抗艾滋病药物几乎全部是进口药，价格十分昂贵。因此，研发具有自主产权的高效低毒的价格便宜的抗HIV药物是摆在我国政府和科学家面前的一个十分迫切和重要的课题。

在HIV的复制循环中，逆转录酶(RT)在完成RNA指导的DNA合成、RNA水解反应和DNA指导的DNA合成过程中起着十分重要的作用，且为病毒所特有。因此，HIV逆转录酶是抗艾滋病药物发展中的一个重要生物靶点。目前临床上所用药物中，主要为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂两类。核苷类逆转录酶抑制剂是合成DNA的天然底物的衍生物，通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，病毒失去复制的模板而起作用。它们作用于逆转录酶与天然底物核苷结合的活性部位，但这些核苷类药物也抑制宿主细胞DNA的多聚酶活性，因此具有依赖剂量的特异毒性。非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)是一组与核苷无关、化学结构完全不同的特异性抑制HIV-1逆转录酶的化合物，一般对HIV-2无活性。这组化合物的共同特点是：可高度抑制HIV-1，但并不抑制HIV-2和其他逆转录病毒；不是HIV-1逆转录酶底物竞争抑制剂，而是通过与酶活性点附近的p66疏水区结合，并取代聚合酶结合位点的具有催化作用的天门冬氨酸残基，而达到抑制HIV-1复制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒选择指数，不足之处在于体内外使用迅速产生耐药毒株。这类药物多半与核苷类药物联合应用。属于NNRTIs的抗人免疫缺陷综合征药物目前有3个，即奈韦拉平(Neviapine)、地拉韦啶(Delavirdine)及依非韦伦(Efavirenz)，其抑制HIV-1的作用很强，但对HIV-2和猴艾滋病毒(SIV)均无抑制活性。这类药物易产生耐药性，只需一个核苷酸变异，即产生耐药，且与其他NNRTIs产生交叉耐药性。由于抑制HIV-1作用强，依非韦伦被选为一线药物，与其他NRTIs联合用药。

非核苷类逆转录酶抑制剂具有结构多样、高效、低毒以及与其他药物的协同作用等特性，加之酶的结构清楚，药物作用位点明确，因而一直是寻找新的抗艾滋病毒药物的重要方向之一。3，4-二氢-2-烷氧基-6-苄基-4-羰基嘧啶(DABO)类化合物作为NNRTIs的典型代表之一，自1992年发现以来就成为抗HIV-1RT的研究热点，近年来合成了一系列新的衍生物，并显示出较强的抗病毒活性，同时生物活性结果显示，这类化合物对HIV-2也具有一定的抑制作用。

发明内容

发明人以非核苷类逆转录酶抑制剂DABO类化合物为先导化合物，结合本实验课题组已取得研究成果，按照药物合理设计中先导化合物优化的方法，将其各自的结构和活性关系联系起来，根据生物电子等排原理等设计了一类新型S-DABO化合物，根据所设计化合物的结构，完成了该类化合物方便的制备、分离、纯化及活性测定方法。