[发明专利]具有改进的释放特性的BAB三嵌段聚合物

说明书

发明背景

(a)发明领域

本发明涉及刚好在施用之前或施用时暴露于高温(如暴露于体温)就显示逆向热胶凝性质的生物可降解和生物可吸收BAB-嵌段共聚物。该公开的聚合物有利于(例如)用于药物的肠胃外施用。

(b)相关技术的描述

显示逆向热胶凝的生物可降解嵌段共聚物公开于Rathi等人的美国专利第6,201,072号、第6,117,949号和第6,004,573号以及Cha等人的美国专利第5,702,717号，各个专利均以引用方式并入本文。这些聚合物组合物在低温作为液体溶液存在，随后在生理学适当的温度可逆地形成凝胶，并且提供良好的药物释放特性。这些组合物包括具有介于约2000和4990之间的重均分子量的生物可降解ABA或BAB型嵌段共聚物，并且包括约51至83重量％的含生物可降解聚酯的疏水性A聚合物嵌段和约17至49重量％的含聚乙二醇的亲水性B聚合物嵌段。Piao等人的美国专利第7,018,645号和第7,135,190号公开了显示相似的逆向热胶凝性质的三嵌段共聚物的混合物。

Rathi的专利公开具有逆向热胶凝性质的BAB-嵌段共聚物。根据′949专利，BAB三嵌段共聚物使用相同PEG B-嵌段在任一末端(Mw＝550)合成，但使用的聚(丙交酯)和/或聚(乙交酯)的含量不同。PEG和PLGA经由酯、尿烷或酯和尿烷键的组合相互偶合。在Rathi的专利中描述的先前的BAB-嵌段共聚物具有从2000至4990的重均分子量M_w。下表列出在Rathi的专利中公开的BAB三嵌段共聚物的特性：

在上表中列出的所有PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物均具有逆向热胶凝性质。上述三嵌段聚合物的溶胶/凝胶转变温度分别是36、34、30和26℃。虽然Rathi的专利证明了具有在2000-4990道尔顿范围内的重均分子量M_w的ABA-三嵌段共聚物的良好药物释放特性，但是Rathi的专利没有表征公开的BAB-三嵌段共聚物的释放特性。此外，没有研究对于亲水性化合物的释放特性。已经发现，先前的三嵌段共聚物组合物对于亲水性活性剂的释放特性不适于许多控释应用。

发明概述

已经开发出显示逆向热胶凝性质并且具有改进的药物释放特性(特别是对于亲水性活性剂)的新型的可复水BAB-三嵌段共聚物。已经意外地发现，对于提供控释热可逆聚合物组合物(特别是与亲水性活性剂使用时显示希望的释放特性的那些)而言，本发明的BAB-三嵌段共聚物相对于ABA-三嵌段共聚物是有利的。本发明人还发现，相对于已知的BAB-嵌段共聚物组合物，增加PLG/PEG的比例和增加BAB-嵌段共聚物的分子量对所述BAB-嵌段共聚物的药物释放特性具有显著的影响，特别是在亲水性活性剂的情况下。先前对于ABA和BAB三嵌段的研究显示两种聚合物的释放特性是相似的，并且相同范围的三嵌段分子量适合BAB以及ABA三嵌段共聚物。然而，本发明人意外地发现，用于控释热可逆BAB-三嵌段组合物的三嵌段分子量范围不同于对于ABA-三嵌段共聚物有效的分子量范围。

本发明的一个目的是提供生物可降解、显示逆向热胶凝性质(即在低温作为液体溶液存在，在生理学适当的温度可逆地形成凝胶)的低分子量三嵌段共聚物药物递送系统，以及提供相对于先前的BAB和ABA-三嵌段共聚物改进的药物释放特性。

本发明的又一个目的是提供一种肠胃外施用生物可降解聚合物基质中的药物导致在体内形成凝胶储库(药物从其中释放)的方法，以使所述聚合物相对于先前的BAB和ABA-三嵌段共聚物显示改进的药物释放特性。

本发明的再一个目的是提供用于肠胃外或瘤内施用亲水性和疏水性药物、肽和蛋白质药物、激素、基因/核酸、寡核苷酸和抗癌剂的药物递送系统。抗癌剂的种类包括(例如)烷化剂、抗代谢剂、抗生素、激素剂、抗血管形成剂或亚硝基脲。