[发明专利]作为激酶抑制剂的嘧啶取代的嘌呤化合物有效
申请号: | 200980159441.3 | 申请日: | 2009-04-03 |
公开(公告)号: | CN102428085A | 公开(公告)日: | 2012-04-25 |
发明(设计)人: | 陈迪忠;M·威廉姆斯 | 申请(专利权)人: | S*BIO私人有限公司 |
主分类号: | C07D473/32 | 分类号: | C07D473/32;A61K31/52;A61P35/00 |
代理公司: | 上海专利商标事务所有限公司 31100 | 代理人: | 张静 |
地址: | 新加坡*** | 国省代码: | 新加坡;SG |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 作为 激酶 抑制剂 嘧啶 取代 嘌呤 化合物 | ||
技术领域
本发明涉及5-(9-异丙基-8-甲基-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤-6-基)-嘧啶-2-基胺,其制备方法,包含该化合物的药物组合物以及该化合物在治疗某些激酶相关疾病/病症中的应用。
背景技术
对激酶抑制剂的研究已经证实是研制有用的药学活性物质富有成效的领域。激酶或者称为磷酸转移酶,是能够在称作磷酸化过程中将磷酸基团从高能供体分子(例如ATP)转移到特定靶分子(通常称作底物)的酶。激酶中最大的一类是蛋白激酶,它们作用于特定蛋白质并调节其活性。
由于激酶抑制剂能够用作药物活性化合物,进行了大量研究以开发对这些靶点具有合适活性的化合物。在癌症领域,引起注意的能用作治疗化合物的潜在靶点的两种激酶包括mTOR和PI3。该领域中的一个研究例见PCT/SG2008/000379,该申请揭示了许多对mTOR和PI3都具有激酶活性的化合物。
预期同时抑制mTOR和PI3K的化合物可提供强效的抗增殖、抗血管生成和抗肿瘤活性,因为这些化合物能够作用于PI3K/Akt/mTOR路径中的多个点。目前,许多此类抑制剂正进行首次临床研究(如,BEZ235,XL765,GDC0941,PX866,SF1126)。
在寻找合适的候选药物的过程中,最终决定一种化合物是否是合适的候选药物需要考虑许多因素。因此,在评价用于进一步开发的潜在化合物的过程中,除了化合物本身的主要抑制活性之外,还需要考虑许多其它因素。在评价过程中,本领域技术人员着眼于分子的“药物样性质”,包括评价诸如其对感兴趣靶点的活性、感兴趣化合物的溶解度(如果它们是不溶性的,它们通常不太适合作为后续药物)、化合物在体内和体外的代谢稳定性、化合物对人体可能产生的副作用等因素。本申请鉴定了与该领域的其它化合物相比,药物样性质显著改善的化合物。
发明概述
本发明提供了式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐。
除了式I的化合物,所揭示的实施方式还涉及该化合物药学上可接受的盐,药学上可接受的N-氧化物,药学上可接受的前药和药物活性代谢物,以及该代谢物的药学上可接受的盐。
本发明还涉及药物组合物,包含本发明化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一个方面提供一种抑制蛋白激酶的方法,所述蛋白激酶选自下组:丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物、以及PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物,该方法包括使蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物和/或其辅因子与有效量的本发明化合物接触。
在此揭示的化合物可直接和单独作用于激酶分子或其复合物或片段,以抑制生物活性。但是,应理解,所述化合物还可以至少部分作用于参与在磷酸化过程中的辅因子。已知的激酶辅因子包括离子物质(如锌和钙)、脂质(如磷脂酰基丝氨酸)和二酰基甘油。
在一些实施方式中,蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中,所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中,所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是mTORC1或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中,所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是mTORC2或者其片段或复合物或者其功能等效物。
在一些实施方式中,蛋白激酶是PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中,所述PI3激酶或者其片段或其复合物或者其功能等效物是I类PI3K或者其片段或其复合物或者其功能等效物。
在使一种或多种蛋白激酶与所述化合物接触的方法的一种实施方式中,包括将所述化合物给予含一种或多种蛋白激酶的哺乳动物。
在本发明的另一个方面,提供本发明化合物抑制一种或多种蛋白激酶的应用,所述蛋白激酶选自下组:丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物、以及PI3激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。
在一些实施方式中,蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中,所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶或者其片段或复合物是mTOR蛋白激酶或其片段、或其复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中,所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是mTORC1或者其片段或复合物或者其功能等效物。在一些实施方式中,所述丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是mTORC2或者其片段或复合物或者其功能等效物。
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