[发明专利]乙酰水杨酸和茶氨酸的水溶性共结晶体的静脉制剂

说明书

技术领域

本发明涉及乙酰水杨酸的新的给药方法，更特别地涉及新的静脉制剂，其利用了乙酰水杨酸和茶氨酸的水溶性共结晶产物，具有中性pH，与之前已知的阿司匹林水溶性制剂相比，提供了提高的稳定性和生物活性。

背景技术

冠心病是发达国家最主要的死亡原因。在美国，心脏病发作大约每20秒发生一次。阿司匹林对环氧合酶的抑制作用，已经证实对患有急性冠脉综合征和急性心肌梗死的患者是有利的。研究人员发现，咀嚼型婴儿阿司匹林324mg，可溶的阿司匹林325mg(碱性苏打水)以及全压缩非肠溶包衣阿司匹林324mg，中位血小板的抑制时间分别为7.5分钟、7.5分钟和10.0分钟。Schwertner等，不同阿司匹林制剂对血小板凝聚时间和血浆水杨酸盐浓度的影响(Effects of different aspirin formulations on platelet aggregation times and on plasma salicylate concentration).血栓研究(Thromb Res.)2006；118(4)：529-34.电子书(Epub)，2005年11月18日。不过，在7.5分钟之内，个体可能会死于许多潜在的致命性心律失常中的一种，诸如室性心动过速，心室颤动或完全性心脏传导阻滞。早期施用新的静脉阿司匹林制剂，可以使患者在几秒钟内开始受益，而传统的阿司匹林的全部益处可能要等到主要的后遗症、并发症或死亡发生时才能起效。患有急性心肌梗死的人中，静脉阿司匹林是早期血小板凝集抑制的优选途径。根据美国心脏协会2007全国STEMI统计，75％的国家急症处理医院不能对STEMI(ST段抬高型心肌梗死)患者执行救生PCI(经皮冠状动脉介入治疗)。如此，在患有急性心肌梗死的患者中，对于具有改善的药代动力学和药效学的新的静脉阿司匹林，就有明确的未满足的需要。

阿司匹林抑制前列腺素生物合成，尤其是血栓素A2和前列腺素PGE2和PGI2。阿司匹林通过对529位置的丝氨酸进行氨基酸乙酰化，从而借助空间位阻防止花生四烯酸接近COX-1催化位点，不可逆地抑制血小板环氧合酶1(COX-1)。通过抑制COX-1，血小板无法合成前列腺素H2，另外其将会转化为血栓素A2，导致血小板凝集-凝血级联的早期步骤。

炎症过程的控制由生物分子的级联机制调节。这些机制通过两个途径发生：环氧合酶途径，其导致前列腺素的形成；以及脂氧合酶途径，其导致白三烯的形成。非类固醇消炎药(NSAID)，如阿司匹林，通过环氧合酶途径起作用。人脂氧合酶主要有三个。它们的不同在于花生四烯酸分子上的双键的位置。这些人脂氧合酶包括5-，12-，和15-脂氧合酶，它们分别催化在花生四烯酸的C-5，C-12和C-15位置插入的氧。产生的白三烯和脂氧素(lipoxin)提供了与多种人类疾病相关的信号分子，如哮喘、动脉粥样硬化、银屑病和炎症性肠病。白三烯和脂氧素已经在多种癌症中被认为是关键信号分子。15-HLO已被证明在大肠癌中是关键的生物剂，而12-HLO牵涉胰腺癌、乳腺和前列腺癌。5-HLO在前列腺癌中上调，其抑制作用消除了所有的细胞增殖，诱导细胞凋亡。

在美国和其他的西方国家，药物滥用最多的是泰诺林。泰诺林(对乙酰氨基酚)、他汀类药物(降胆固醇药物)、抗逆转录病毒药物(用来治疗艾滋病毒和艾滋病)和酒精的肝毒性是众所周知的。耶鲁大学的研究人员现在已经对对乙酰氨基酚导致小鼠肝损伤的机制提出了新的见解，并确定阿司匹林提供了实质的免受对乙酰氨基酚的这些毒性作用的保护。Wajahat Z.Mehal；对乙酰氨基酚导致小鼠肝脏毒性依赖于Tlr9和Nalp3炎性体(Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 Inflammasome)；临床研究期刊(Journal of Clinical Investigation)；2009年1月26日。

目前，在美国，静脉阿司匹林未被批准使用。阿司匹林在水中差的溶解性以及在血浆中迅速水解为水杨酸和乙酸限制了其静脉使用。

过去曾尝试制造具有可以接受的溶解性的阿司匹林产品，但是没有一个被证明是完全令人满意的。

例如，将拜耳阿司匹林以及Disprin(在英国销售)加入水中，导致云状的悬浮液的形成，显示出在水中的不完全溶解。Aspro Clear(在澳大利亚和新西兰销售，市场遍布整个欧洲)在片剂起泡后，在水中产生超过3分钟的非云状的、雪球效应。