[发明专利]制备N-烷氧羰基叔亮氨酸的方法

说明书

技术领域

本发明是关于作为医药品或农药的中间体很有用的N-烷氧羰基叔亮氨酸的制备方法的发明。

背景技术

将L-叔亮氨酸(2S-氨基-3，3-二甲基丁酸)的氨基进行烷氧羰基化得到的N-烷氧羰基-L-叔亮氨酸作为各种医药品或农药的中间体很有用。特别是有报告说N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸作为丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的原料非常有用(专利文献1、2)。

作为制备N-烷氧羰基叔亮氨酸的方法，到目前为止已知的有如下方法。

1)使用过量的N-烷氧羰化剂，在保持pH11～13的同时，制备N-烷氧羰基叔亮氨酸的方法(专利文献3)。

2)在事先添加了过量氢氧化钠的叔亮氨酸的强碱性水溶液中加入1.00当量的N-烷氧羰化剂，由此制备N-烷氧羰基叔亮氨酸的方法(专利文献4)。

另外，在专利文献5、6中还记载了通过在L-叔亮氨酸中混合二碳酸二叔丁酯得到N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸的方法。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2009/008913

专利文献2：WO2009/005677

专利文献3：日本专利特开2004-175703

专利文献4：日本专利特表2001-501216

专利文献5：日本专利特开2003-146962

专利文献6：日本专利特开2008-125364

发明内容

发明所要解决的问题

N-烷氧羰基化反应是在碱性条件下进行的反应，但随着反应的进行氨基被保护起来，而且伴随着酸性化合物例如盐酸和碳酸等副产物的产生，通常反应液pH显示了降低的倾向。因此，为了保持氨基的反应性，有必要通过并用碱来管理反应pH。

作为在管理pH的同时制备N-烷氧羰基叔亮氨酸的方法，已知的例如有专利文献3的方法。然而，使用该专利文献3的方法有必要将pH管理在11～13较窄的范围内，如果偏离该pH范围，产率和品质就会发生急剧下降。

而且，将pH管理在较窄范围内并非易事，这在医药品或农药等要求高品质的领域中进行稳定生产方面是一个很大的问题。

另外，关于在专利文献4中报告的通过事先添加过量的碱将溶液pH保持在强碱性的同时使用理论当量的N-烷氧羰化剂来制备N-烷氧羰基叔亮氨酸的方法，根据本申请发明人的探讨结果，发现操作方法虽然简便，但由于N-烷氧羰化剂在强碱性条件下发生分解，造成反应不完全、收率变低，因此不能说是一个有效率的制备方法。

就反应后的提取而言，在专利文献5中，从溶液中提取N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸时，从提取操作容易性等方面考虑使用了以芳香烃溶媒为代表的低极性溶媒。

然而，使用这样的低极性溶媒进行提取时，在20～30℃的室温附近基本上不能回收N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸。为了以良好的产率进行回收，有必要加热到40℃以上。然而，根据本申请发明人的探讨结果，发现N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸的热分解开始温度在100℃附近，容易发生热分解。在工业规模的生产中，由于热效率一般比较差，所以受热经历较多，使得通过提取等进行回收时进行这样的加热处理的制备方法不能适用于N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸的工业生产。

而且，发明人在对上述提取法进行探讨的过程中，发现N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸至少存在2种多晶型。关于N-叔丁氧羰基-L-叔亮氨酸，到目前为止还不知道其存在多晶型，当然也不知道其控制方法。多晶型对稳定性、形态(外观)、溶解性、吸湿性、是否容易混入杂质等都有影响，在使用物质时的操作性和品质管理上是一个非常重要的因素。特别是在医药品领域中，有时晶型的不同会导致体内吸收性的不同。控制物质的多晶型，不仅在医药品领域，从以工业规模稳定制备该物质的观点出发也非常重要。

解决问题的手段

本申请的发明人对这些技术问题进行了深入探讨，结果发现：在制备N-烷氧羰基叔亮氨酸时，N-烷氧羰化剂的用量与杂质的产生有密切关系。另外，还意外发现：该N-烷氧羰化剂用量的效果在通过添加碱性试剂将pH范围保持在9～13时得到发挥。也就是说，通过将N-烷氧羰化剂的用量控制在理论当量以下且用碱性pH调整剂将pH管理在9～13范围内，就可用简便的操作、以高产率和高品质来制备N-烷氧羰基叔亮氨酸。

也就是说，本发明是关于一种制备N-烷氧羰基叔亮氨酸的方法，其特征在于，在使用碱性试剂将溶液pH控制在9～13范围内的同时，相对于叔亮氨酸，使0.90倍摩尔以上1.00倍摩尔以下的N-烷氧羰化剂在水存在下与叔亮氨酸作用。