[发明专利]核苷氨基磷酸酯

说明书

该申请是于2009年12月23以美国Pharmasset有限公司申请人的名义向除美国外所有指定国提交的PCT国际专利申请，Michael Joseph Sofia和Jinfa Du都是美国公民，Peiyuan Wang是中国公民，并且Dhanapalan Nagarathnam是美国公民，它们是仅指定美国的申请人。

优先权

本申请要求在2008年12月23日提交的美国临时专利申请No.61/140,423的优先权，其通过引用全部并入。

技术领域

本申请涉及核苷氨基磷酸酯和它们作为治疗病毒疾病的药剂的用途。这些化合物是RNA-依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCVNS5B聚合酶的抑制剂，作为HCV复制的抑制剂，和用于在哺乳动物中治疗丙型肝炎感染。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量感染个体(估计为世界人口的2-15％)中导致慢性肝病例如肝硬化和肝细胞癌主要的健康问题。根据美国疾病控制中心的数据，单美国就估计有450万的感染人口。根据世界卫生组织的数据，全世界有超过2亿的感染人口，并且每年有至少300-400万人口被感染。一旦被感染，约20％的人清除病毒，但其余的人可能在其余下的生命中将携带HCV。10-20％的慢性感染个体最终发展为肝破坏性肝硬化或癌症。病毒疾病通过污染的血液和血液制品、污染的注射针以胃肠外方式传播、或通过性行为并从感染的母亲或携带者母亲垂直传播到其后代。HCV感染的现有治疗局限于单用重组干扰素α或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，该治疗取得有限的临床益处。而且，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗药剂。

HCV病毒体是具有约9600个碱基的单寡核糖核苷酸基因序列的有包膜正链RNA病毒，编码约3,010个氨基酸的多聚蛋白。HCV基因的蛋白产物包括结构蛋白C、E1和E2，以及非结构蛋白NS2、NS3、NS4A与NS4B、NS5A和NS5B。据信非结构(NS)蛋白提供病毒复制的催化作用。NS3蛋白酶释放NS5B，多聚蛋白链的RNA依赖性RNA聚合酶。HCV NS5B聚合酶是从单链病毒RNA合成双链RNA所必需的，单链病毒RNA在HCV的复制循环中作为模板。因此，认为NS5B聚合酶是HCV复制复合体中的必要组分(K.Ishi，等，Heptology(肝脏病学)，1999，29：1227-1235；V.Lohmann，等.，Virology(病毒学)，1998，249：108-118)。HCV NS5B聚合酶的抑制防止形成双链HCV RNA，因而构成开发HCV特异性抗病毒疗法的具有吸引力的方法。

HCV属于具有许多共性的很大的病毒科。

黄病毒科

病毒的黄病毒科包括至少三种不同的属：瘟病毒属，它导致牛和猪的疾病；黄病毒属，它是导致例如登革热和黄热病的疾病的主要原因；和丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)，其唯一成员是HCV。基于血清学相关性分组，黄病毒属包括多于68个成员(Calisher等.，J.Gen.Virol(遗传病毒学杂志)，1993，70，37-43)。临床症状各不相同，包括发热、脑炎和出血热(Fields Virology(费氏病毒学)，编辑：Fields，B.N.，Knipe，D.M.，和Howley，P.M.，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA，1996，Chapter 31，931-959)。全球关注的与人类疾病相关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合症和日本脑炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science(科学)，239：476-481，1988；Monath，T.P.，New Eng.J.Med，(新英格兰医学杂志)1988，319，641-643)。