[发明专利]WDRPUH表位肽及包含它的疫苗

说明书

技术领域

本申请要求2008年12月5日提交的美国临时申请No.61/200,962和2009年3月9日提交的61/209,704的权益，通过述及将其全部内容收入本文。

本发明涉及生物科学领域，更具体的说是癌症治疗领域。具体而言，本发明涉及作为癌症疫苗极其有效的新肽，及用于治疗和预防肿瘤的药物。

发明背景

已经证明，CD8阳性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)可识别主要组织相容性复合物(MHC)I类分子上出现的肿瘤相关抗原(TAA)衍生的表位肽，然后杀死肿瘤细胞。从TAA的第一个例子——黑素瘤抗原(MAGE)家族被发现起，人们主要通过免疫学手段(Boon T，Int J Cancer 1993 May 8，54(2)：177-80；Boon T&van der Bruggen P，J Exp Med 1996Mar 1，183(3)：725-9)已经发现了许多其它TAA。人们正在将这些TAA中的一些作为免疫治疗的靶标进行临床开发。

能够诱导强力且特异性的抗肿瘤免疫应答的新TAA的鉴定保证了针对各种类型癌症的肽疫苗接种策略的进一步开发和临床应用(Harris CC，J Natl Cancer Inst 1996 Oct 16，88(20)：1442-55；Butterfield LH et al.，Cancer Res 1999Jul 1，59(13)：3134-42；Vissers JL et al.，Cancer Res 1999Nov 1，59(21)：5554-9；van der Burg SH et al.，J Immunol 1996 May 1，156(9)：3308-14；Tanaka F et al.，Cancer Res 1997 Oct 15，57(20)：4465-8；Fujie T et al.，Int J Cancer 1999 Jan 18，80(2)：169-72；Kikuchi M et al.，Int J Cancer 1999 May 5，81(3)：459-66；Oiso Met al.，Int J Cancer 1999May 5，81(3)：387-94)。到此为止，已经有数项使用这些肿瘤相关抗原衍生的肽进行临床试验的报告。不幸的是，迄今为止在这些癌症疫苗试验中只观察到较低的客观应答率(Belli F et al.，J Clin Oncol 2002Oct 15，20(20)：4169-80；Coulie PG et al.，Immunol Rev 2002 Oct，188：33-42；Rosenberg SA et al.，Nat Med 2004Sep，10(9)：909-15)。

癌细胞增殖和存活不可缺少的TAA适合作为免疫疗法的靶标，因为使用此类TAA可使广为记载的癌细胞的免疫逃避的风险最小化，癌细胞的免疫逃避可归于因治疗驱动的免疫选择而发生的TAA删除、突变、或下调。

通过使用含有23,040种基因的全基因组cDNA微阵列的基因表达谱分析，WDRPUH被鉴定为一种在肝细胞癌中上调的新型WD重复蛋白(Silva et al.，Neoplasia 2005 Apr；7(4)：348-55，WO 2003/104276)。已经报告含有WD重复的蛋白在广泛的生理功能中发挥重要作用，包括信号转导、RNA加工(Bjorn et al.，Mol Cell Biol.1989 Sep；9(9)：3698-709)、细胞骨架的重塑(Vaisman et al.，Mol Gen Genet.1995 Apr 20；247(2)：123-36)、对囊泡运输的调节(Pryer et al.，JCell Biol.1993 Feb；120(4)：865-75)、和细胞分裂(Feldman et al.，Cell.1997 Oct17；91(2)：221-30)。Northern印迹分析显示，WDRPUH在绝大部分肝细胞癌中以显著高水平过表达，但是在除睾丸外的正常器官中则不表达。此外，已经显示用siRNA遏制WDRPUH表达可显著抑制人肝细胞癌细胞系的生长(Silva et al.，Neoplasia 2005 Apr；7(4)：348-55，WO 2003/104276)。

引用表

专利文献

[PTL 1]WO 2003/104276

专利文献

[NPL 1]Boon T，Int J Cancer 1993 May 8，54(2)：177-80