[发明专利]一种改进的制备对硝基苄基溴的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种改进的制备对-硝基苄基溴方法。该化合物广泛用于羧酸的酯化，尤其是需要脱保护时，如在β-内酰胺类抗生素的类似物、头孢菌素类似物、青霉素酯类似物，夫西地酸类似物和硫霉素类似物的合成反应中。其也可以用作制备药物利扎曲普坦苯甲酸酯的起始原料。

背景技术

可供参考的文章标题为″对-硝基甲苯的溴化(Bromination of p-nitrotoluene)″，作者为J.F.Brewster(J.Am.Chem.Soc；1918；40(2)；406-407)。通过对-硝基甲苯与液溴在四氯化碳中高温(在热盘上)下暴露于阳光进行反应。获得总产率为71％的对-硝基苄基溴。计算溴原子的利用效率为40％。

G.H.Coleman等报道了可供参考的制备方法(有机合成(Organic Syntheses)，Coll.第2卷，第443页(1943)；第16卷，第54页(1936))，其中公开了对-硝基甲苯的蒸汽相溴化。反应在液溴存在下于145-150℃下进行。分离产物的产率为53-59％。HBr作为副产物获得，计算相对产品形成的整体原子利用效率为28％。

可参照上述同一篇文献，其中指出，上述提到的Brewster的步骤可以方便地改为使用人工光源代替阳光，而且两个300瓦的钨灯足以来溴化300g的对-硝基甲苯。对-硝基苄基溴的分离产率是理论量的60-70％。再次参考上述同一篇文献，其中报道，虽然通常是通过溴化对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴，但对-硝基苄基溴也可以通过用氢溴酸处理对-硝基苄基醇以及硝化苄基溴来获得。

也可参考G.W.K.Cavill的题为″对-硝基甲苯溴化的记录(Anote on Bromination of p-nitrotoluene)″(J.of the Soc.Of Chem.Industry，1946，40，124)的文献，其中报道了在液溴和的三溴化锑的存在下进行对-硝基甲苯的溴化，得到对-硝基苄基溴的分离产率为76％。该反应在120-130℃下进行9-10小时。计算溴原子的利用效率为38％。

可参考美国专利6,740,253，其中公开了使用比例为2∶1的溴化钠-溴酸钠作为原子效率溴化剂。该试剂可以经济地由“冷处理”海水卤水制备液溴的方法中获得的5∶1的溴化钠-溴酸钠中间体制备得到。除了是一种经济的试剂之外，还避免使用液溴，并实现了较高的溴原子利用效率。公开了所述溴化试剂用于从对-硝基甲苯制备对-硝基苄基溴(S.Adimurthy等，Green Chem.，2008，10，232)。该方法与利用液溴的上述现有技术相比具有几个优点，但是即便如此，对-硝基甲苯的转化率只有78％，Br的转化率为66％。另外，该反应的后处理和对产品的纯化是繁琐的，而且存在对包含大量二溴杂质的有机废物的处理问题。也可参考相同的文献，其中指出，可以通过使用大量过量的对-硝基甲苯来减少杂质的形成。然而，所提供的数据仅关于粗的反应混合物，而且没有提及反应的后处理，如果按照该文献的操作进行，这无疑会造成严重的困难。

本发明的目的在于克服现有技术使用溴化物/溴酸盐从对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴方法中存在的上述缺陷。本发明具体公开了一种改进的方法，该方法易于实行，而且对于对-硝基甲苯和溴化物/溴酸盐试剂，均取得了所需产物的高产率。

也可参考Bell等的文献(Bell，H.M.；Brown，H.C.J Am.Chem.Soc.1966，88，1473页)，其中公开了在二甲氧基乙烷/水的溶剂中用硼氢化钠将多种苄基溴化物转化为取代的甲苯衍生物的方法。这是本发明内容的一个重要的现有技术，对过溴化有机废物的回收是本发明目的之一。

发明目的

因此本发明的主要目的是提供一种使用2∶1的溴化钠-溴酸钠的试剂从对-硝基甲苯来制备对-硝基苄基溴的改进的方法，，这消除了现有技术的缺陷。

本发明的另一目的是提供一种使用单一溶剂用于反应、产物分离和纯化的方法，消除了溶剂间的污染问题并使方法变得简单。

本发明另一个目的是提供一种通过冷淬的方法将对-硝基苄基溴从反应物料中选择性地结晶的方法，使得含有过量的对-硝基甲苯的母液以及所有的溶剂可以直接回收。

本发明的另一目的是获得纯度≥98％的产品，无需再进行重结晶。

本发明的另一目的是提供一种将杂质的形成降至最低的方法，从而使得溴原子利用效率更高。