[发明专利]6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的新多晶型物及其制备方法

说明书

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技术领域

本发明涉及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐、它的溶剂合物及其结晶变型(crystalline modification)，以及它们的医学用途和制备方法。

现有技术

6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮(I)

在2008年4月29日提交的国际专利申请PCT/EP2008/003473和2008年7月4日提交的国际专利申请PCT/EP2008/005508中首次被描述。

在PCT/EP2008/003473中，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮被称为化合物“A229”。PCT/EP2008/003473的实施例38描述了合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮的第一个方法。对甲苯磺酸盐和磷酸盐作为可能的盐形式被提及。此外，PCT/EP2008/003473的实施例39还描述了合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮的一个可供选择的方法。PCT/EP2008/005508的实施例1描述了与合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮的第一个方法相同的方法，并且作为可能的盐形式也提及了对甲苯磺酸盐和磷酸盐。PCT/EP2008/005508的实施例2作为另外的盐形式提及了硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐和马来酸盐。

这两篇现有技术文献均没有记载磷酸二氢盐形式的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮，也没有提及6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐的多晶型物、结晶变型等。

对于开发合适的药物剂型中所涉及的药用化合物而言，药用化合物的某些晶形、即形态学形式或多晶型物可能是重要的。这是因为如果某种多晶型物在临床和稳定性研究中无法保持恒定，则所使用或所测量的精确剂量从一批到另一批可能不具有可比性。一旦一种药用化合物被生产待用，验证其在每种剂型中被递送的形态学形式或多晶型物是重要的，以确保生产方法产生相同的形式，并且在每个剂量中包含相同的药物量。因此，必须确保存在单一的形态学形式或多晶型物或者存在形态学形式或多晶型物的已知组合。此外，某些形态学形式或多晶型物可以显示出增强的热力学稳定性，并且可能比其它形态学形式或多晶型物更合适被包含在药物制剂中。

本申请中对任何参考文献的引用不是承认该参考文献对于本申请而言是相关的现有技术。

发明内容

本发明的目的是提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮的新的盐形式以及其新的多晶型物。

本发明的目的在一方面已经通过提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐而令人惊奇地得到解决。

本发明的目的在另一方面已经通过提供6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐溶剂合物、优选6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-{3-[5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-2-基]-苄基}-2H-哒嗪-3-酮磷酸二氢盐水合物而令人惊奇地得到解决。