[发明专利]制备帕潘立酮以及它的草酸盐的一步方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种通过氧化利培酮(Risperidone)制备抗精神病药物帕潘立酮(paliperidone)的一步方法，以及涉及帕潘立酮草酸盐或其水合物、溶剂化物或多晶形物。

发明背景

帕潘立酮是神经递质素血清素和多巴胺的一种强有力的拮抗剂，对所述介质的拮抗会抑制或缓解多种与由这些介质的过度释放引起的症状。

据报道，血清素拮抗剂对防治精神病、攻击行为、焦虑、抑郁和偏头痛有效。中枢作用血清素拮抗剂能改善精神分裂症的阴性症状，如应变力缺乏、冷漠、回避社交和抑郁情绪，在提供经典抗精神病药物如多巴胺拮抗剂的治疗的同时，也能减少锥体外系症状副作用(EPS)的发生率。

已知多巴胺受体拮抗剂具有抗精神病药物属性，例如，它们能消除精神分裂症的阳性症状，如幻觉、妄想思维、严重的兴奋和异常行为。

血清素-多巴胺联合拮抗剂特别有价值，因为它们对精神分裂症的阳性和阴性症状都能提供缓解，且EPS倾向低。事实上，这些药物在引发锥体外系副作用方面显示下降的倾向，且不引起催乳素持续升高。

因此，使用帕潘立酮治疗适应症主要是在中枢神经系统领域，特别是作为强有力的抗精神病药物，尤其是用于治疗慢性精神病、精神分裂症和双相情感障碍的有效试剂。非典型抗精神病药物、二代药物，如帕潘立酮，现在被认为是精神分裂症的一线治疗药物，并正逐步取代典型抗精神病药物。

帕潘立酮也是一种对抗自闭症的有用治疗剂。在胃肠治疗领域的治疗应用包括它作为以下药剂的使用，例如止泻剂、胃食道返流抑制剂以及特别是止吐剂，如用于癌症病人接受化疗和放射治疗中。此外，血清素是一种强力的支气管和血管收缩剂，因此目前的拮抗剂可以用于高血压及血管疾病。此外，血清素拮抗剂已具备若干其他属性，例如，抑制食欲和促进减肥，这可证明能有效对抗肥胖，以及此外还能减轻上瘾者尝试戒断饮酒和吸烟习惯时的戒断症状。

在化学上，帕潘立酮是较早期的非典型抗精神病药物利培酮的的主要活性代谢物。利培酮广泛在肝脏中代谢：主要代谢途径是由酶细胞色素P450 2D6(CYP 2D6)羟基化成9-羟基利培酮(帕潘立酮)。相较于母体药物利培酮，帕潘立酮具有相当的药理特征和效力，但具有较长的半衰期。利培酮分布到脑组织、并从脑组织排除的速度比其代谢物帕潘立酮更快。

帕潘立酮是式(I)化合物

其化学名称为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯丙异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，它在EP 368 388 B1中披露，并以的商品名行销世界。

到目前为止，制备帕潘立酮的方法很少被披露。

专利EP 368 388中披露的方法涉及2-氨基-3-羟基吡啶和3-乙酰二氢呋喃-2(3H)-酮在三氯氧磷存在下缩合成3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。吡啶环的加氢反应和下一步与6-氟-3-哌啶基-1，2-苯异恶唑的烷基化反应提供目标化合物。

专利申请WO 2008/024415涉及3-(2-羟乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮中末端羟基在三氯氧磷的存在下的亲核取代。随后苄基脱保护和吡啶环的加氢提供3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。该化合物随后用6-氟-3-哌啶基-1，2-苯异恶唑烷基化，生成帕潘立酮。

国际专利申请WO 2008/144073提供了一种制备帕潘立酮的方法，包括利培酮与至少一种氧化还原酶的酶促羟基化。

由目前已知方法制备的帕潘立酮，只能在经由若干使用高成本的酶的步骤，并需要酶分离和纯化后，才能得到令人满意的质量。因此工业应用需要一种替代的合成方法，也使用更安全的试剂。

本发明的一个目标是提供一种经济的一步方法制造帕潘立酮，以避免上述问题。

发明概述

现在已经发现了一种以简单方式制备帕潘立酮的方法。

本发明的方法提供了一种制备式(I)的帕潘立酮，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物的一步方法。该方法通过氧化式(II)的利培酮，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶形物

在室温至-78℃的温度下以空气作为氧化剂，硅基胺化物作为碱性试剂存在，并任选在一种能将形成的氢过氧化物还原为期望的醇的试剂存在下进行。