[发明专利]用于治疗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)介导的病症的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明总体而言涉及胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)和TSLP介导的病症，更具体而言，本发明涉及TSLP和TSLP受体介导的病症(例如，免疫系统的紊乱、变应性炎症(allergic inflammation)、变应性气道炎症(allergic airway inflammation)、DC介导的炎性Th2反应、特应性皮炎、特应性湿疹、变应性哮喘(allergic asthma)、哮喘、阻塞性气道疾病、慢性阻塞性肺病和食物变态反应(food allergies)、炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、IgE介导的紊乱和鼻结膜炎)。特别优选的方面涉及通过施用本文所公开的包含至少一种动电学产生的流体(包括富含气体(例如富含氧)的动电学产生的流体)的治疗组合物，以及在进一步联合疗法方面中通过将所述动电学流体与至少一种另外的治疗剂联合施用，来调整(例如治疗)TSLP和TSLP受体介导的病症。

相关申请的交叉引用

本申请要求均于2008年10月22日提交的美国临时专利申请系列号61/107,480和61/107,453、以及2008年10月24日提交的美国实用新型专利申请系列号12/258,210的优先权，这两份申请文件以引用方式全文并入本文。

发明背景

胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)是IL-7样细胞因子，其促发树状细胞介导的Th2-型炎性反应，并被认为是变应性炎症的总开关。TSLP是B细胞和T细胞发育和成熟的必要生长因子。特别是，鼠TSLP支持B淋巴细胞增殖并且是B细胞增殖所需要的。鼠TSLP在控制T细胞受体-γ(TCRγ)基因座重排中起重要作用并且对胸腺细胞和成熟T细胞具有明显刺激作用。参见例如Friend等，Exp.Hematol.，22：321-328，1994；Ray等，Eur.J.Immunol.，26：10-16，1996；Candeias等，Immunology Letters，57：9-14，1997。

TSLP具有与IL-7类似的细胞因子活性例如，TSLP可以取代IL-7刺激B细胞增殖反应(Friend等，同上)。尽管TSLP和IL-7介导类似的对靶细胞的作用，但是它们似乎具有不同的信号传导途径并且可能具有不同的生物反应。例如，尽管TSLP调整STAT5的活性，但是其未能活化任何Janus家族酪氨酸激酶成员(Levin等，J.Immunol.，162：677-683，1999)。

TSLP对树突细胞和TNF生成的作用在人TSLP和人TSLP受体在2001年被克隆后，发现人TSLP有效活化不成熟的CD11c+髓样树状细胞(mDC)(参见例如，Reche等，J.Immunol.，167：336-343，2001和Soumelis等，Nat.Immunol.，3：673-680，2002)。Th2细胞一般在免疫学教科书和文献中被定义产生IL-4、IL-5、IL-13和IL-10的CD4+T细胞。而Th1细胞(例如CD4+T细胞)产生IFN-γ和有时产生TNF。当TSLP-DC用于在体外刺激未致敏的同种异体CD4+T细胞时，Th2细胞的独特型被诱导，其产生经典的Th2细胞因子IL-4、IL-5和IL-13和大量TNF，但很少或没有IL-10或干扰素-γ(Reche等，同上)(还参见例如，Soumelis等，Nat.Immunol.，3：673-680，2002)。TNF通常不被认为是Th2细胞因子。然而，TNF在哮喘气道中是重要的，并且与增加的TNF分泌关联的基因型与增加的哮喘风险相关。参见Shah等，Clin.Exp.Allergy.，25：1038-1044，1995以及Moffatt，M.F.和Cookson，W.O.，Hum.Mol.Genet.，6：551-554，1997。

TSLP诱导人mDC以在mRNA和蛋白质两个水平上表达TNF超家族蛋白OX40L(Ito等，J.Exp.Med.，202：1213-1223)。TSLP-DC对OX40L的表达对于炎性Th2细胞的加工是重要的。因此，TSLP活化的DC通过上调OX40L而不诱导产生Th1极化的细胞因子而产生Th2许可的微环境。同上。