[发明专利]对APO A有活性的噻吩并三唑并二氮杂*衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及新的噻吩并三唑并二氮杂衍生物和药物制剂，其用于治疗冠状疾病(coronary disease)和阿尔茨海默氏疾病。

发明背景

在美国专利4,155,913中，描述了许多噻吩并三唑并二氮杂类，它们的合成，药物组合物和作为抗惊厥药、镇静剂(sedative)、肌肉松弛药、精神安定剂(tranquilizer)和抗焦虑剂(anxiolytic)的用途。

美国专利5,854,238描述一种这样的噻吩并三唑并二氮杂类(化合物9-甲基-4-苯基-6H-噻吩并[3，2-f]-均(s)-三唑并[4，3-a][1，4]-二氮杂)在增加血浆载脂蛋白A1(apo A1)中有活性。Apo A1是血浆高密度脂蛋白(HDL)的主要蛋白质组分。低血浆水平的HDL和apo A1已知与增加由于动脉粥样硬化的动脉疾病引起的心肌梗死、卒中和下肢梗塞(leg infarctions)的发病率有关。上述化合物因此用于治疗和预防这种动脉粥样硬化的动脉疾病。

美国专利6,444,664描述某些具有已知血小板活化因子(PAF)拮抗活性的苯并-和噻吩并三唑并二氮杂衍生物也引起apo A1的合成增加，和用于治疗或预防动脉粥样硬化疾病的方法。

由于患有阿尔茨海默氏病的患者具有低水平的apo A1(Merched A.，Xia Y.，Visvikis S.，Serot J.M.，和Siest G.，Neurobiol.Aging 21(1)：27-30，2000)，上述增加apo A1合成的二氮杂类还可以用于治疗阿尔茨海默氏疾病。

发明概要

本发明涉及新的式1的噻吩并三唑并二氮杂衍生物

其中

R¹是CH₃，R²是CH₃或-(CH₂)_n-R⁴或-(CH₂)_n-O-R⁴或-(CH₂)_n-S-R⁴其中n是1、2、3或4和R⁴是CH₃、CH₂CH₃或CH₂CH₂OCH₃，和R³是氢或-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-，其连接至苯环的邻位/间位或间位/对位；或

R¹和R²是氢且R³是-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-，其连接至苯环的邻位/间位或间位/对位；

及其药学上可接受的酸加成盐。

另外，本发明涉及含有如本文前述所定义的式1化合物的药物组合物，和这些化合物在治疗和预防动脉粥样硬化的动脉疾病(诸如心肌梗死和卒中)以及阿尔茨海默氏病的方法中的用途，和在制备用于治疗和预防动脉粥样硬化的动脉疾病(诸如心肌梗死和卒中)以及阿尔茨海默氏病的药物中的用途。

发明详述

本发明涉及式1化合物其中

R¹是CH₃，R²是CH₃或-(CH₂)_n-R⁴或-(CH₂)_n-O-R⁴或-(CH₂)_n-S-R⁴其中n是1、2、3或4和R⁴是CH₃、CH₂CH₃或CH₂CH₂OCH₃，和R³是氢或-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-，其连接至苯环的邻位/间位或间位/对位；或