[发明专利]用于治疗癌症的恩扎妥林

说明书

本发明涉及与使用恩扎妥林(Enzastaurin)的癌症治疗联合使用HDAC2作为生物学标志物的方法。本发明还涉及与I类选择性HDAC抑制剂组合的恩扎妥林的应用以便在治疗癌症中实现增强的治疗效果。

恩扎妥林是PKC β选择性抑制剂。恩扎妥林的化学名称为3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮，其在美国专利5,668,152中被公开。

HDAC属于组蛋白脱乙酰酶超家族。存在至少18种HDAC酶，根据它们对于酵母脱乙酰酶的同源性将其分为4类。HDAC除去组蛋白乙酰转移酶所添加的乙酰基。乙酰基的除去使得组蛋白能与DNA结合，从而限制对DNA的接近。因此，HDAC阻止转录发生。

Ropero报道，子宫内膜、结肠和胃肿瘤样品携带使HDAC2失活的突变。Ropero，S.等人(2006)Nat Genet，38(5)：566-569。癌细胞系和肿瘤(乳腺肿瘤、成胶质细胞瘤、卵巢肿瘤、肾肿瘤、膀胱肿瘤和结肠直肠肿瘤)的QRT-PCR已经显示HDAC2 RNA水平降低。Ozdag，H.等人(2006)BMCGenomics，7：90。此外，Protein Atlas(http://www.proteinatlas.org)揭示，在胃、子宫内膜、卵巢、乳腺、肾、子宫颈、肝、肺、恶性类癌、淋巴瘤、胰腺、甲状腺和前列腺肿瘤的亚群中观察到中度至阴性的HDAC2免疫组织化学(IHC)染色。

I类HDAC是公知的转录协阻抑物，在体内总是与转录因子和辅因子结合。生物学数据表明，I类HDAC与细胞周期进展、转移和细胞凋亡相关，是有前景的癌症治疗靶标。“I类HDAC抑制剂”如伏林司他、缩肽、MS-275、MGCD0103、贝林司他(belinostat)、Baceca、帕比司他(panobinostat)、PCI-24781、TSA、LAQ834、SBHA、丁酸钠、丙戊酸、Apicidin、丁酸苯酯、C1994、Trapoxin、SB-429201、双吡啶二烯(Bispyridinium diene)、SHI-1：2、R306465、SB-379278A和PCI-34051是已知的。

尽管在理解癌症的生物学基础和在其治疗方面已经取得了许多进展，但是癌症仍然是主要的死亡原因之一。患者对药物的响应的变化造成了重大挑战，因为在临床中经常遇到抗药性和缺乏响应。许多因素被认为在患者对药物的响应的变化中发挥作用，包括遗传学、伴随的药物治疗、环境、生活方式、健康状况和疾病状况。

存在确定对化疗方案产生最佳响应的患者的医疗需求。已经确定的预测性生物学标志物很少，开发用于诊断检测以便最后指导治疗决策的预测性生物学标志物更少。患者选择方法对于定制恩扎妥林在治疗癌症中的应用具有重要价值。获得及时确定患者是否将可能对使用恩扎妥林的治疗有响应的方法将具有巨大价值。

本发明涉及在首先确定能用作恩扎妥林功效的生物学标志物的HDAC2的表达水平之后用恩扎妥林治疗癌症的方法。当HDAC2的水平低或不可检测时，预计单独使用恩扎妥林特别有效。当HDAC2的水平高时，本发明涉及组合施用有效量的恩扎妥林和I类选择性HDAC抑制剂。

本发明包括治疗患者的癌症的方法，其包括向患者施用有效量的恩扎妥林，其中所述患者具有低水平或不可检测水平的HDAC2。

此外，本发明提供了治疗患者的癌症的方法，其包括：a)获得包含来自患者的癌细胞的样品；b)确定该癌症样品中的HDAC2水平；和c)如果该癌症样品具有低水平或不可检测水平的HDAC2，则向患者施用有效量的恩扎妥林。

本发明包括治疗患者的癌症的方法，其包括向患者施用有效量的恩扎妥林，其中所述患者具有HDAC2移码无义突变。

此外，本发明提供了治疗患者的癌症的方法，其包括：a)获得包含来自患者的癌细胞的样品；b)确定该癌症样品中HDAC2是否突变；和c)如果该患者样品具有HDAC2移码无义突变，则向患者施用有效量的恩扎妥林。

本发明包括治疗患者的癌症的方法，其包括向患者施用有效量的恩扎妥林和有效量的I类选择性HDAC抑制剂，其中所述患者具有高水平的HDAC2。

此外，本发明提供了治疗患者的癌症的方法，其包括：a)获得包含来自患者的癌细胞的样品；b)确定该癌症样品中的HDAC2水平；和c)如果该癌症样品具有高水平的HDAC2，则向患者施用有效量的恩扎妥林和有效量的I类选择性HDAC抑制剂。