[发明专利]用于治疗与AMPK活性有关的疾病的四氢三嗪化合物

说明书

本发明涉及用于预防性或治疗性治疗和/或监控与AMP激活性蛋白激酶(AMPK)的活性有关的生理和病理状况的式(I)的化合物和/或其生理可接受的盐， 

其中基团R¹-R⁶具有下文所述的含义。本发明的另一目的涉及所述化合物用于增强葡萄糖稳态、改善足细胞病和/或降低活性氧产生(ROS)的用途。本发明还涉及体外诊断糖尿病肾病的方法和筛选减轻足细胞病的化合物的方法，在各情况下均通过应用突触足蛋白作为生物标记。 

AMPK被确认为细胞能量稳态的传感器和调节蛋白(Hardie & Hawley，Bioassays 23，1112(2001)；Kemp等人，Biochem.Soc.Transactions 31，162(2003))。由于AMP水平升高而导致的该激酶的别构激活发生于细胞能量衰竭的情况下。所引起的目标酶的丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致细胞代谢适应低能状态。AMPK激活诱导的变化的净效应是抑制ATP消耗过程和激活ATP产生途径，且因此恢复ATP贮备。AMPK底物的实例包括乙酰-CoA羧化酶(ACC)和HMG-CoA还原酶(Carling等人，FEBS letters 223，217(1987))。ACC的磷酸化和因此引起的ACC抑制导致脂肪酸合成减少(ATP消耗)，同时导致脂肪酸氧化增加(ATP产生)。HMG-CoA还原酶的磷酸化和因此引起的HMG-CoA还原酶抑制导致胆导致固醇合成降低。AMPK的其他底物包括激素敏感脂酶(Garton等人，Eur.J.Biochem.179，249(1989))、3-磷酸甘油酰基转移酶(Muoio等人，Biochem.J.338，783(1999))和丙二酰-CoA脱羧酶(Sarah等人，JBC 275，24279(2000))。 

AMPK还与肝代谢的调节有关。肝导致的葡萄糖产生升高是II型糖尿病(T2D)空腹高血糖的主要原因(Saltiel等人，Cell 10，517(2001))。肝中的糖 异生受多种酶的调节，如烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)。AMPK的激活抑制这些基因在肝癌细胞中的转录(Lochhead等人，Diabetes 49，896(2000))。 

AMPK激活也下调作用于某些其他基因表达的糖异生。这些作用可能是由于其下调关键转录因子如SREBP-1c(Zhou等人，J.Clin.Invest.108，1167(2001))和ChREBP(Kawaguchi等人，JBC 277，3829(2002)；Leclerc等人，Diabetes 50，1515(2001))的能力导致的，或通过转录共激活剂的直接磷酸化如p300(Yang等人，JBC.276，38341(2001))和TORC2导致的。 

AMPK被认为是有吸引力的收缩诱导的骨骼肌葡萄糖摄取的候选者，因为其激活伴随着AMP升高和磷酸肌酸能量贮存减少(Hutber等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.272，E262(1997))。此外，AICAR诱导的AMPK激活增加葡萄糖摄取(Merrill等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.273，E1107(1997))，伴随着葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)与质膜的融合(Kurth-Kraczek，Diabetes 48，1667(1999))。骨骼肌中激酶死亡亚基(kinase dead subunit)的过度表达消除了5-氨基咪唑-4-羧酰胺-1β-核苷(AICAR)，但是部分削弱收缩刺激的葡萄糖摄取(Mu等人，Mol.Cell.7，1085(2001))。这些发现表明，其他途径介导收缩诱导的葡萄糖摄取，而显然AMPK介导AICAR对葡萄糖摄取的作用。