[发明专利]生产取代的3-吡啶基甲基溴化铵的方法

说明书

本发明涉及一种生产3-吡啶基甲基溴化铵和将这些化合物进一步转化成除草5-取代-2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸如咪草啶酸(imazamox)的方法。

2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸的衍生物，如咪草啶酸(2-[(RS)-4-异丙基-4-甲基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基]5-甲氧基甲基烟酸)：

是有用的选择性除草剂，其用作ALS抑制剂并可用于出苗前和出苗后施用。

这些化合物的各种合成方法由文献中已知，例如参见EP-A 0322616、EP-A 0747360、EP-A 0933362或Q.Bi等人，Modern Agrochemical 6(2)(2007)10-14。

尽管工业规模的合成通过这些方法进行，仍存在改进的空间，尤其是在经济和生态方面，例如总收率改进或避免特定溶剂或试剂。

EP-A 0548532公开了通过相应5，6-二取代-3-甲基-吡啶卤化，随后与三烷基胺或环状不饱和或饱和胺反应而制备5，6-二取代-3-吡啶基甲基卤化铵的方法。

EP-A 0548532提出的卤化剂包括N-溴琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、溴、氯、叔丁基次氯酸盐、磺酰氯、磺酰溴、N-氯琥珀酰亚胺等；然而，所有实施例用N-溴琥珀酰亚胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲进行。

本发明的一个任务是提供一种5，6-二取代-3-甲基-吡啶卤化的改进方法。本发明的另一任务是提供制备5，6-二取代-3-吡啶基甲基溴化铵(I)和将这些化合物进一步转化成除草2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸或其衍生物的改进方法。

已发现5，6-二取代-3-甲基吡啶的溴化和进一步与胺反应可通过在具有水的两相体系中使用特殊溶剂和溴作为溴化剂而显著改善。

DE-A 3330604公开了一种通过在包含水和氟氯烃的两相体系中在照射下用溴将甲基化合物溴化而制备溴甲基噻吩甲酸酯的方法。然而，该参考文献没有公开该发明的具体离析物、溶剂和反应条件。

因此，在本发明一个方面中，提供一种生产5，6-二取代-3-吡啶基甲基溴化铵(I)的方法，

其中：

Q为脂族或环状饱和、部分不饱和或芳族叔胺；

Z为氢或卤素；

Z¹为氢、卤素、氰基或硝基；

Y和Y¹各自独立地为OR¹、NR¹R²，或当一起考虑时YY¹为-O-、-S-或NR³-；

R¹和R²各自独立地为氢，

任选被C₁-C₄烷氧基或任选被1-3个C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤原子取代的苯基取代的C₁-C₄烷基，或

任选被1-3个C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基或卤原子取代的苯基；

R³为氢或C₁-C₄烷基；

所述方法包括如下步骤：

(i)使式(II)化合物：

其中符号具有式(I)中给出的含义，与溴在自由基引发剂的存在下在包含水相和有机相的溶剂混合物中反应，其中有机相包含选自1，2-二氯乙烷、氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，4-二氯苯和四氯甲烷的溶剂，且其中水相的pH值为3至＜8，以得到3-溴甲基-5，6-二取代吡啶化合物(III)：

其中Y、Y¹、Z和Z¹具有式(I)中给出的含义，和

(ii)使式(III)的溴化合物与叔胺碱Q在约0-100℃的温度下在溶剂中反应。

在本发明的另一方面中，提供一种生产式(IV)5，6-二取代-3-甲氧基甲基吡啶的方法：

其中：

Z¹和Z²如式(I)中定义，且

Y²为OCH₃或OM，且

M为碱金属、碱土金属或H，优选碱金属或碱土金属，