[发明专利]制备四嗪衍生物的工艺

说明书

相关专利申请的交叉引用：

本申请要求于2009年11月24日提交的印度临时专利申请号2475/MUM/2008的优先权，该申请通过引用整体并入本文。

技术领域：

本发明涉及一种制备四嗪衍生物的改进的工艺。特别地，本发明涉及一种制备工业上可行的替莫唑胺及其衍生物的工艺，由此通过在适当选择的溶剂中吸收有害的异氰酸酯尤其是MIC来安全地处理它们。

背景：

替莫唑胺(TMZ)是显示出抗肿瘤活性的咪唑并四嗪衍生物。TMZ的体内活性归于其有效的甲基化活性。TMZ是以含有5mg、20mg、100mg或250mg TMZ的胶囊形式以商标名TEMODAR可得到的。TMZ显示为治疗难治的间变性星形细胞瘤、脑瘤形式、多形性胶质母细胞瘤和转移性黑色素瘤。

TMZ是具有化学结构3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺或3-甲基-8-氨基羰基-咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四氮嗪-4-(3H)-酮的化合物的缩写。其具有以下结构：

US-B-5,260,291描述了TMZ及其衍生物，US-B-5,260,291的整体通过引入并入本文。还描述了一种制备TMZ及其衍生物的工艺，该工艺包括5-重氮-5H-咪唑-4甲酰胺(和相关化合物)与异氰酸酯的缩合。然而，所描述的工艺是非常慢的，涉及高达3周的反应时间。所描述的工艺还是危险的，因为其涉及处理气态或液态的异氰酸酯，尤其是异氰酸甲酯(MIC)。

一般而言，异氰酸酯对动物是有害的：它们是有毒的，且已知暴露导致人哮喘。特别地，异氰酸甲酯(MIC)具有结构CH₃-N＝C＝O且是无色挥发性液体(Bp＝39.1℃)。MIC对动物生命是极其有毒的且通过吸入、接触以及摄入会导致损害，即使是在低至0.4ppm的浓度下。

由于MIC的相对低的沸点，所以MIC容易汽化，这会导致该试剂逃逸到环境中，在环境中，其会损害动物生命。液态MIC容易以放热反应聚合。当存在痕量的酸、碱或金属时，聚合会以爆发性方式进行。这些因素结合使得异氰酸酯尤其是MIC非常难以安全处理，尤其是在工业规模上。

US 2007/0225496描述了一种制备TMZ的工艺，US 2007/0225496的整体通过引入并入本文，该工艺包括热解N′-甲基-N，N-二苯基脲以形成MIC蒸气，以及使MIC蒸气缓慢地冷凝到5-重氮-5H-咪唑-4-甲酰胺的二甲基亚砜(DMSO)溶液的储库中。据报道粗替莫唑胺的收率是68.6％。在该工艺中生产的粗替莫唑胺的过滤期间，过量的MIC蒸气可被释放到大气中。

现已经惊人地发现，可以通过一种根据本发明开发的避免现有技术所遭遇的许多问题的新的工艺来制备在US-B-5,260,291中所描述的化合物。US 2007/0225496专利描述了制备TMZ的工艺，该工艺包括热解N′-甲基-N，N-二苯基脲以形成MIC蒸气，这使MIC蒸气缓慢地冷凝到5-重氮-5H-咪唑-4-甲酰胺的二甲基亚砜(DMSO)溶液的储库中，由此过量的MIC蒸气可被释放到大气中。本发明的发明人已经围绕抑制MIC蒸气进入大气中进行研究且已经提出一种独特的工艺，由此通过利用异氰酸酯尤其是MIC在溶剂中的溶液的储库，接着随后添加5-重氮-5H-咪唑-4-甲酰胺或其衍生物来制备TMZ。通过本工艺，MIC蒸气不被释放到大气中，实际上它们被吸收到溶剂中。因此，与制备TMZ的常规工艺相比，本工艺被认为是更工业上可行的。

本发明的工艺能够使反应更快，提高收率和/或提高所制备的TMZ衍生物的纯度。此外，本发明的工艺允许用含水酸原位破坏任何过量的异氰酸酯，从而使异氰酸酯释放到大气的风险最小。

发明概述：

因此，本发明提供了一种制备式(I)的四嗪衍生物或其药学上可接受的盐的工艺：

其中