[发明专利]胰岛素与三嗪衍生物的组合及其用于治疗糖尿病的应用

说明书

本发明涉及用作药物的组合物，其包含胰岛素以及至少一种(I)化合物

其中基团R¹至R⁶具有权利要求1所述的含义，和/或其生理学可接受的盐。本发明的另一个目的涉及用于预防性或治疗性治疗和/或监测与胰岛素抵抗(IR)相关的生理学和/或病理学状况的药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的胰岛素和至少一种式(I)化合物以及可药用的辅助剂。本发明还涉及药物包装产品，其在第一个剂量单元中包含胰岛素，并在第二个剂量单元中包含至少一种式(I)化合物。

代谢性疾病诸如肥胖、IR和异常脂血症在世界范围内正成为发病和致死的主要原因。尤其是在最近的数十年间，IR已经成为公众中非常普遍的病症，给公共卫生体系带来了严重的影响。IR被定义为身体对岛素正常作用的减少的、不充足的应答。IR是心血管疾病和II型糖尿病(T2DM)的重要的危险因素。糖尿病是伴有多种病理表现的慢性疾病。其伴有脂质和糖类代谢障碍以及循环系统障碍。此外，IR与多种心血管危险因素相关(例如肥胖、异常脂血症、高血压和血液凝固障碍)，当这些因素共同表现时被称为代谢综合征或X综合征。因此，胰岛素抵抗综合征(X综合征)尤其以胰岛素作用降低为特征(Presse Médicale(1997)，26(14)：671-677)，并与多种上文提及的病理学状况相关，特别是糖尿病、更特别是非-胰岛素依赖的糖尿病，而且还有某些大血管并发症，例如动脉粥样硬化，或者微血管并发症，例如视网膜病、肾病和神经病。现已有大量证据表明IR可能是代谢综合征共同的病因(Turner & Hellerstein(2005)Curr Opin Drug Discovery & Develop 8(1)：115-126)。

现有的直接改善组织的胰岛素应答性的治疗措施应用噻唑烷二酮类(TZD)。然而，虽然TZD已显示改善全身胰岛素敏感度，但最近已得知它们同时增加心力衰竭的风险。因此，在对抗越来越普遍的紊乱的代谢性疾病(其特征之一是IR)中需要治疗IR的替代方法。

还已知应用胰岛素作为治疗I型糖尿病(或胰岛素-依赖性糖尿病)的药物。胰岛素还在非-胰岛素-依赖性糖尿病的治疗中用作低血糖药物。EP 0193256和EP 0207581的现有技术分别教导了作为抗-高血糖剂和抗-高脂血剂的噻唑烷-2，4-二酮衍生物，由此所述化合物已被公开为抗糖尿病药物。这些化合物还是过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)的活化剂。某些PPARγ噻唑烷-2，4-二酮衍生物诸如罗格列酮与胰岛素的组合已被SmithKline在专利申请WO 1998/57636中描述用于治疗糖尿病。然而，胰岛素剂量仍然较高并伴有体重增加。

因此，形成本发明基础的技术问题是提供有效应用于与胰岛素抵抗相关的疾病的预防或治疗的药物组合物，尤其是改善治疗效果和最小化副作用的此类组合物。

本发明通过提供用作药物的组合物解决该问题，所述组合物包含胰岛素以及至少一种式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐，其中式(I)化合物定义为以下结构：

其中：

R¹、R²各自彼此独立地是指H或A，

R³、R⁴各自彼此独立地是指H、A、具有2-6个C原子的链烯基、具有2-6个C原子的炔基、Ar或Het，

R⁵和R⁶还一起指具有2、3、4或5个C原子的亚烷基，

R⁵、R⁶各自彼此独立地是指H、A、(CH₂)_nAr、(CH₂)_mOAr、(CHX)_mOA或(CH₂)_mOH，

R⁵和R⁶还一起指具有2、3、4或5个C原子的亚烷基，其中一个CH₂基团可被O、NH或NA所替代和/或其中1个H原子可被OH所替代，

Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自是未被取代的或被Hal、A、OA、OH、COOH、COOA、CN、NH₂、NHA、NA₂、SO₂A和/或COA单-、二-或三取代，