[发明专利]作为酪氨酸酶抑制剂的新颖的4-(杂环烷基)苯-1,3-二酚化合物，其制备方法及其在人类药物及化妆品中的应用

说明书

本发明涉及作为工业及有用产品的新颖的4-(杂环烷基)苯-1,3-二酚化合物。还涉及其制备方法及其作为酪氨酸酶抑制剂在用于治疗或预防色素性病变的药物或化妆品组合物中的应用。

皮肤色素沉着，特别是人类皮肤色素沉着，是树突细胞—黑素细胞合成黑素的结果。黑素细胞含有称作黑素体的细胞器，它将黑素转移到角质形成细胞的上层中，后者随后通过表皮的分化被转运到皮肤的表面（Gilchrest BA, Park HY, Eller MS, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing VJ, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909）。

酪氨酸酶是黑素发生中起关键作用的酶，它催化黑素合成的头两步。酪氨酸酶的纯合突变引起I型眼皮肤白化病，其特征是完全缺乏黑素合成（Toyofuku K, Wada I, Spritz RA, Hearing VJ, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (OCA1): sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269）。

对于由黑素的产生增多造成的色素沉着病，现在还没有能满足患者和皮肤科医师的全部期望的治疗方法。为了治疗色素沉着病，发展新的治疗手段很重要。

大多数已知的皮肤美白化合物是酚类或氢醌衍生物。这些化合物抑制酪氨酸酶，但是它们大都因为形成醌而对黑素细胞有细胞毒性。这种毒性作用有造成皮肤永久性脱色素的危险。特别希望得到能够抑制黑素发生，同时对于黑素细胞的毒性很弱或没有毒性的化合物。

在文献中已描述的化合物中，专利申请WO 99/15148公开了4-环烷基间苯二酚作为脱色素剂的应用。

专利FR 2704428公开了4-卤-间苯二酚作为脱色素剂的应用。

专利申请WO 2006/097224和WO 2006/097223公开了4-环烷基甲基间苯二酚作为脱色素剂的应用。

专利申请WO 2005/085169公开了3-(2,4-二羟基苯基)丙酸烷基酯作为脱色素剂的应用。

专利申请WO 2004/017936公开了3-(2,4-二羟基苯基)丙烯酰胺作为脱色素剂的应用。

专利申请WO 2004/052330公开了4-[1,3]二噻烷-2-基间苯二酚作为脱色素剂的应用。

特别是，专利EP 0341664公开了4-烷基间苯二酚作为脱色素剂的应用，其中的4-正丁基间苯二酚也称作rucinol，是以IKlen^?的名称销售的脱色霜的成分的一部分。

申请人现已出乎意料和令人惊奇地发现，有4-(杂环烷基)苯-1,3-二酚结构的新颖化合物具有很好的酪氨酸酶抑制活性和很低的细胞毒性。另外，这些化合物的酪氨酸酶抑制活性大于rucinol，与此同时，其对黑素细胞的细胞毒性小于rucinol。

这些化合物可用于人类药物，特别是皮肤病药物，以及化妆品领域。

因此，本发明涉及以下通式（I）化合物，以及通式（I）化合物的盐，及其异构体和对映异构体形式：

其中：

R1、R2、R3和R4可以相同或不同，代表：

- 氢，

- C₁-C₄烷基，

- 羟甲基，羟乙基，

- (C₁-C₄烷氧基)羰基，

- C₁-C₄烷氧基，

- 羟基，

或者

R1和R2彼此连接，与它们所连接的碳原子一起形成一个含5或6个碳原子的碳环，而R3和R4可以相同或不同，代表：

- 氢，

- C₁-C₄烷基

或者