[发明专利]用于减少B-辅助性T细胞以治疗自身免疫疾病的方法

说明书

发明的技术领域

本发明总体上涉及调节免疫应答的领域，以及更特别地涉及通过降低B-辅助性T细胞的活性来诊断、预防和治疗自身免疫疾病的组合物和方法。

发明背景

在不限制本发明的范围的前提下，将其背景与自身免疫应答相联系地进行描述。

为了治疗自身免疫障碍，已经开发了多种的化学和生物学的免疫治疗方法。一般来说，免疫治疗方法已经通过利用例如化学剂如类固醇或者抗免疫的细胞抗体减缓整个免疫应答来起始之后，尝试治疗自身免疫性障碍，所述的减缓中使用。例如，一种这样的方法尝试通过给药结合于B-细胞抗原(如CD22、CD20、CD19和CD74或者HLA-DR抗原)的抗体来治疗自身免疫障碍。然而，所述抗体靶向全部的B细胞，而不管其正常的功能，并且降低全部的免疫应答，而非仅仅所靶向的自身免疫应答。

一个这样的专利是授权给Goldenberg等人的第7,074,403号美国专利，其涉及使用靶向B-细胞的抗体的自身免疫障碍的免疫治疗。该专利教导了使用结合B-细胞抗原的抗体来提供治疗自身免疫障碍的有效方式。被结合的或者裸露的抗体和片段被单独使用，或者用于多样的治疗中。所述抗体可以是双特异性的抗体，并且可以作为融合蛋白或者杂交体、多特异性抗体来重组制备。

授权给Ways等人的第6,103,713号美国专利教导了通过抑制T细胞和B细胞的活化/增殖的自身免疫疾病的治疗，以及使用同工酶选择性PKC抑制剂来治疗自身免疫疾病和/或疾病的表现形式，所述的抑制剂是(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3’“(O)-4’“-(N，N-二甲基氨基)-丁烷]-双-(3，3’-吲哚基1)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮及其药学上可接受的盐。

另一个例子是由Dingivan递交的第20070025990号美国专利申请，其关于给药/给服CD2拮抗剂，用于预防和治疗自身免疫性障碍或者炎症异常的方法。该申请教导了在受试者中使用一种或者多种CD2拮抗剂用来预防或者治疗自身免疫障碍或者炎症异常的组合物，以及在受试者中使用一种或者多种CD2拮抗剂来预防或者治疗自身免疫障碍或者炎症异常的方法。本发明提供了CD2结合分子的剂量和给药的方法，这些都导致改进的功效，并且避免或者降低与药剂的给药相关的不利的或者不想要的副作用，所述药剂引起外周血液淋巴细胞的减少。

再另一个申请是由Cohen等人递交的第20040022787号美国专利申请，其涉及使用可溶的CTLA4分子以及DMARD或者NSAID治疗自身免疫疾病的方法。简言之，教导了用于治疗免疫系统疾病如风湿病的组合物和方法，其通过向受试者给药可溶的CTLA4分子，所述CTLA4分子单独地或者与其它的药剂一起阻断内源的B7分子结合其配体，所述其它药剂包括缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)。

发明概述

本发明包括用于调节免疫应答的组合物和方法，以及更特别地包括调节B-辅助性T细胞的活性。已经发现IL-12是将B细胞增殖、成熟和活化成免疫球蛋白分泌细胞的关键调节剂。本文证明了IL-12通过控制该T细胞亚集的发育和活化及其对IL-21的分泌来调节大部分的T细胞，B-辅助性T细胞。生理上发现并在本文证明在包括自身免疫抗体的自身免疫障碍中，在这些自身免疫疾病患者的血液中B-辅助性T细胞的存在增加了，所述自身免疫抗体如青少年型皮肌炎(JDM)、系统性关节炎(SYS)以及系统性红斑狼疮关节炎(SLE)。进一步地证明了在通过患有自身免疫疾病患者的T细胞分泌IL-21中，IL-12是关键的分子。

本发明包括减少B-辅助性T细胞的数量或者活性，从而治疗自身免疫疾病的组合物和方法。一个这种方法包括阻断IL-12活性从而抑制B-辅助性T细胞的发育及其对IL-21的分泌。另一方法包括通过阻断ICOS来降低B-辅助性T细胞对IL-21的分泌。