[发明专利]包含鞘磷脂的脂质体系统

说明书

技术领域

本发明涉及脂质体技术领域。

背景技术

除了其他应用之外，脂质体作为药物载体用于经由多种机制进行递送。为此，使用了各种类型的脂质体，包括小单层囊泡(SUV)、大单层囊泡(LUV)、多层囊泡(MLV)、多泡囊泡(MVV)、大多泡囊泡(LMVV，有时也称为巨大多泡囊泡“GMV”)、寡层囊泡(OLV)等等。本领域的技术人员理解的是，LMVV与各种尺寸的具有“洋葱样”MLV结构的单层囊泡稍有不同。在LMVV中，相对于脂质的量的形成水相的水性介质的量多于MLV中的情况，这可能使更多量的药物装载入水相中，即与尺寸分布类似的MLV系统相比具有更高的药物/脂质摩尔比。该差异已由Grant等，2004[Anesthesiology 101(1)：133-7，2004]和美国专利6,162,462例证。已经发现MLV与LMVV的结构差异不仅能够使更多量的药物装载入脂质体中，而且延长了药物从LMVV系统的释放。

具体而言，美国专利6,162,462公开了脂质体布比卡因组合物，其中布比卡因通过跨膜硫酸铵梯度装入，所述脂质体是巨大多泡囊泡(GMV，LMVV的异名)，在所述脂质体组合物中包封的药物与脂质的摩尔比为至少1.0。US 6,162,462的脂质体中包封的具体药物是两亲性止痛药布比卡因(BUP)。这些装载了布比卡因的LMVV显示出对小鼠和人提供了优异的镇痛作用[Grant et al.2004和US 6,162,462，同上]。然而，利用这些LMVV仍未解决的现象在于在4℃或室温保存期间从LMVV泄露布比卡因。因此，一段时间之后，系统中包含游离药物(其量高于药物MTD)，施用包含该游离药物的脂质体系统可能导致毒性和有害的副作用(源自与高含量的游离药物接触)、不利的药物代谢动力学和较短的治疗效果持续时间。因此，本领域需要提供一种能够减少或防止在保存期间药物自包封该药物的脂质体泄露的系统。

发明内容

本公开基于以下发现：如果脂质体膜包含鞘磷脂，而且LMVV位于与脂质体内水性介质处于等渗平衡的水性介质中，则装载有大量两亲性药物(布比卡因，BUP)的大多泡囊泡(LMVV)在减少BUP泄露方面能够得到稳定。

因此，本公开根据其第一方面提供一种脂质体系统，所述脂质体系统包括水性介质，在所述水性介质中分散有脂质体，所述脂质体在其脂质体内水性区室中包封至少一种活性剂，所述水性介质与所述脂质体内水性区室处于等渗平衡，所述脂质体具有包含形成脂质体的脂质的膜，所述形成脂质体的脂质中的至少一种是鞘磷脂(SPM)，所述脂质体系统相比于不含SPM的同种脂质体(即，形成脂质体的膜中不含SPM)具有更大的稳定性。在一个实施方式中，所述脂质体系统在长期保存期间稳定，所述稳定性的特征在于在所述保存之后所述水性介质中存在不超过30％的所述至少一种活性剂。

本公开根据其第二方面还提供一种保存脂质体的方法，所述脂质体在其脂质体内水性区室中包封至少一种活性剂，所述脂质体具有包含形成脂质体的脂质的膜，至少一种形成脂质体的脂质是鞘磷脂(SPM)，所述方法包括：形成脂质体系统，在所述脂质体系统中所述脂质体分散在与所述脂质体的脂质体内水性区室处于等渗平衡的水性介质中；和保存所述脂质体系统，所述脂质体系统相比于不含SPM的同种脂质体具有更大的稳定性。

本公开的一些方面还提供：本文中所定义的脂质体系统用于制备药物或诊断组合物的应用；以及所定义的脂质体系统用于医疗状况的治疗或用于医疗状况的诊断。

此外，本公开的一个方面提供一种药物或诊断组合物，所述药物或诊断组合物包含本文中所定义的脂质体系统和至少一种生理上可接受的载体。

进而本公开提供一种用于治疗或诊断医疗状况的方法，所述方法包括向对象施用一定量的本文中所定义的脂质体系统。

在一个优选实施方式中，所述活性剂是两亲性化合物，通过主动装载(remote loading)技术装载入脂质体中；SPM是合成或半合成的C16或C18SPM，所述脂质体是大多泡囊泡(LMVV)。

本公开的具体脂质体系统包括由至少氢化大豆卵磷脂(HSPC)、C16SPM、胆固醇和包封的BUP的组合形成的LMVV。

附图说明

为理解本发明并领会如何实际实施本发明，现将通过仅非限制性实例的方式，参照如下附图对实施方式进行说明，附图中：