[发明专利]固体药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及固体制剂，其包含如下所示的式(I)代表的化合物、pH调节剂和钙拮抗剂(calcium antagonist)，其在式(I)所代表的化合物和钙拮抗剂的稳定性和溶出性质方面具有优越性。

技术背景

药品的有效和安全极为重要。即使药品在刚制备之后是有效和安全的，但如果药物在药品的流通过程中容易分解或变质，则不认为是有效和安全的药品。因此，药物的稳定性对于药品来说是极其重要的。

为了保证药品的有效性和安全性，不仅活性组分本身的有效性和安全性是重要的，而且药物制剂的性能如在体内的溶出性质等等也极其重要。例如，当药物制剂中的药物溶出太迟，则血药浓度不能达到有效水平，也不能充分地显示出预期的药效。另一方面，当药物制剂中的药物溶出过快，则血药浓度急剧提高，导致副作用风险增高。

换言之，除了有效和安全性之外，还要求药品确保药物的稳定性和一定水平的溶出性质。

公知的是药物溶出性质与其溶解度有关。一般而言，公知的是药物的溶解性越低，则药物的溶出性质越慢。

式(I)所代表的苯并咪唑衍生物或其盐(下文有时被称作化合物(I))，具有强烈的血管紧张素II受体拮抗活性，

其中，R¹是具有能去质子化的氢原子的单环状含氮杂环基团，R²是酯化羧基，R³是任选被取代的低级烷基，该化合物(I)特别是2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯盐(专利文献1)，这样的化合物被认为有望用作高血压等的治疗药物。药物制剂通常在中性pH范围内制备，然而，化合物(I)在中性pH范围内不稳定，因此，需要对包含化合物(I)的药物制剂的性质进行控制以稳定化合物(I)。然而，化合物(I)在其稳定存在的pH范围内，溶解度较低。而且，由于化学性质不同，难以将包含化合物(I)和其他活性成分例如钙拮抗剂等的复方药品配制成在稳定性和溶出性质方面优异的制剂。

作为复方药品，已知的有：具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和具有钙离子拮抗作用的化合物的组合(专利文献2)，和包含对乙酰氨基酚颗粒的内服固体制剂，后者通过分别制粒法得以抑制对乙酰氨基酚的不愉快气味以及防止其变色(专利文献3)。然而，还未发现可以同时提供药物稳定性和溶解性即溶出性质的包含化合物(I)和钙拮抗剂的复方药品。

引用列表

专利文献

专利文献1：WO2005/080384

专利文献2：US-B-5721263

专利文献3：JP-A-2001-294524

发明内容

本发明要解决的问题

包含化合物(I)和钙拮抗剂的制剂对于预防或治疗循环系统疾病如高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病、动脉硬化等有效，并具有很高的临床疗效。

本发明所要解决的问题在于提供一种在化合物(I)和钙拮抗剂稳定性及其溶出性质方面优异的固体制剂。

解决问题的方法

本发明人进行深入地研究，试图同时实现化合物(I)在制剂中的稳定性及其在制剂中的溶出性质，发现：通过pH调节剂和化合物(I)的共存，并进一步使用pH调节剂将其固体制剂的pH调节至化合物(I)溶解度较低的范围，可以出乎意料地实现上述目的。此外，在并用化合物(I)和钙拮抗剂的情况下，发现化合物(I)和钙拮抗剂的稳定性优异，此外，研究发现：将钙拮抗剂和添加了pH调节剂的化合物(I)分别制粒可以使两者更加稳定，因此，可以获得化合物(I)溶出性质比一般颗粒制剂更加优异的制剂，从而完成了本发明。相应地，本发明涉及：

(1)一种固体制剂，其包含式(I)代表的化合物或其盐、pH调节剂和钙拮抗剂，

其中R¹是具有能去质子化的氢原子的单环状含氮杂环基团，R²是酯化羧基，R³是任选被取代的低级烷基；

(2)上述(1)的固体制剂，其中式(I)代表的化合物或其盐是2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐；

(3)上述(1)或(2)的固体制剂，其中钙拮抗剂是氨氯地平或其酸加成盐；

(4)上述(1)或(2)的固体制剂，其中钙拮抗剂是苯磺酸氨氯地平；