[发明专利]颗粒、制备它们的方法和包含它们的药物产品

说明书

发明领域

本发明涉及具有含有活性药物成分的核心的颗粒，所述活性药物成分本身具有差的水溶解度，其中活性药物成分与一种或多种亲水聚合物密切结合(intimately associated)。该颗粒有用于制备药物组合物，例如比卡鲁胺制剂。

发明背景

活性药物成分(“API”)的水溶解度既影响药物的生物利用度也影响API可从配制产品中释放的速率。在给予该产品的人中，API从制剂中溶解的速率可以为API吸收速率设置一个上限(place an upper limit on the rate of absorption)。许多活性药物成分具有差的水溶解度和低的生物利用度。已经使用的改善API溶解的一种方法是减小活性成分的粒度，这增加活性成分的表面积，并可以导致溶解速率提高。这种方法受到可达到的粒度的限制并受到细粉状活性药物成分的差的总体流动与加工特性的限制，由于许多API的毒理学性质，常常需要特殊的分离和处理程序。用于改善溶解速率的一种方法涉及将API和亲水聚合物的溶液喷雾干燥。(参见Marc Hugo等人：Dissolution rate of poorly soluble fenofebrate can be improved by solid dispersion in hydrophilic polymers using spray drying.AAPS Annual Meeting and Exposition，2006年10月2日.San Antonio，Texas)。这种方法受到所得的具有差的总体流动与加工特性的细粉末物质的限制，并且为了制备固体剂型(例如片剂和胶囊)，需要额外的加工步骤。增加溶解的另一种方法涉及将分散在水中的API与聚乙烯吡咯烷酮的混合物搅拌(kneading)，将糊状物干燥，形成粉末。然后筛分粉末，并压缩成片剂。(参见Aftab Modi和Pralhad Tayade：Enhancement of dissolution profile by solid dispersion(kneading)technique.AAPS PharmSciTech 2006.7(3)，Article 68)。该搅拌方法受到干燥糊状物所涉及的特定困难的限制。

通常用于制药工业的标准一步造粒方法，通过将药物和赋形剂(例如粘合剂)的溶液或混合物加入到其它赋形剂的固体混合物中来制备颗粒。当药物物质具有差的水溶解度时，发现这种方法不合适，这是因为所形成的颗粒包括大的附聚物，并且该造粒方法的持续时间具有鲜明的终点(sharp endpoint)。另外，虽然由一步湿法造粒方法制备的片剂显示可接受的溶解特性，但在溶解试验期间，观察到这些片剂受到不均匀浸蚀。据信，这些观察到的加工和溶解特性与充当湿润剂的粘合剂(例如聚维酮)的不均匀分布以及在造粒期间药物物质的不充分湿润有关。当药物物质具有差的水溶解度时，标准湿法造粒方法还导致药物与亲水聚合物之间的接触不充分且不均匀。

许多API具有低的水溶解度。水溶解度低的API的一个例子是比卡鲁胺，其在37℃下的水溶解度为5mg/1000ml。比卡鲁胺是化合物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)磺酰基-2-羟基-2-甲基-丙酰胺的常用名，其也称为4′-氰基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺。比卡鲁胺的结构示于下式(I)中：

比卡鲁胺是口服非甾体抗雄激素，用于治疗前列腺癌和多毛症。

发明概述

为了解决这些加工和溶解问题，开发了本文所描述的方法，称为“反向湿法造粒(reverse wet granulation)”。在该方法中，将API与亲水聚合物的溶液或悬浮液密切混合，形成药物-聚合物浆料(slurry)。然后，可以通过将其它干燥赋形剂的混合物并入药物-聚合物浆料中来形成颗粒。形成的颗粒包含核心，其含有本身具有差的水溶解度的活性药物成分，其中活性药物成分与一种或多种亲水聚合物密切结合。当术语“颗粒(granulate)”用作名词时，指颗粒群(group of granules)。通过该方法制备的颗粒在碾磨之后，具有与用常用的一步法所制备的那些颗粒类似的良好的流动和加工特性。然而，在溶解试验期间，从这些颗粒形成的片剂浸蚀更均匀。

按照本发明的一个方面，用于药物组合物的颗粒包含核心，其包含至少一种与至少一种亲水聚合物密切结合的活性药物成分，其中所述活性药物成分在水中的溶解度小于大约1mg/ml。