[发明专利]四取代的哒嗪HEDGEHOG途径拮抗剂

说明书

本发明涉及Hedgehog途径拮抗剂，更具体而言，涉及新的四取代的哒嗪及其治疗用途。Hedgehog(Hh)信号传导途径通过指导细胞分化和增殖在胚胎模式形成和成人组织维护方面起重要的作用。包括SonicHedgehog(Shh)、Indian Hedgehog(Ihh)和Desert Hedgehog(Dhh)在内的Hedgehog(Hh)蛋白家族是经历翻译后修饰的分泌性糖蛋白，所述修饰包括自身催化性切割和将胆固醇与氨基端肽偶联以形成具有信号传导活性的片段。Hh与12次跨膜蛋白Ptch(Ptch1和Ptch2)结合，因而减轻Ptch介导的对Smoothened(Smo)的抑制。Smo活化触发一系列胞内事件，最终使Gli转录因子(Gli1、Gli2和Gli3)稳定并表达对细胞增殖、细胞存活、血管发生和侵袭负责的Gli依赖性基因。

最近，基于Shh信号传导的异常活化导致多种肿瘤、例如胰腺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞瘤、小细胞肺癌和前列腺癌的形成的发现，Hh信号传导已引起人们相当大的兴趣。在本领域中已报道了某些Hh拮抗剂，例如甾体生物碱化合物IP-609；氨基脯氨酸化合物CUR61414；和2，4-二取代的噻唑化合物JK18。WO2005033288公开了某些被认为是hedgehog拮抗剂的1，4-二取代的酞嗪。类似地，WO2008110611公开了某些与诊断和治疗hedgehog途径相关病理学有关的1，4二取代的酞嗪化合物。

对有效的hedgehog途径抑制剂、特别是那些具有所需药效学、药动学和毒物学特性的hedgehog途径抑制剂仍存在需求。本发明提供了新的四取代的哒嗪，它们是这种途径的有效拮抗剂。

本发明提供了式I化合物或其可药用盐：

其中：

X是C-R¹或N；

R¹是氢、氟或氰基；

R²是哌啶基、或偕二氟取代的环己基；

R³是甲基或三氟甲基；

R⁴是吡咯烷基、吗啉基或吡啶基、氨基或二甲基氨基；

R⁵是三氟甲基或甲磺酰基；

R⁶是氢或甲基；以及

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹独立地是氢、氟、氰基、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲磺酰基，条件是R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹中的至少两个为氢。

本领域技术人员应理解，本发明的化合物包含叔胺部分并且能够与多种无机和有机酸反应以形成可药用酸加成盐。此类可药用酸加成盐和用于制备它们的常用方法为本领域所熟知。参见例如HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，No.1，1977年1月。

本发明的具体实施方案包括式I化合物、或其可药用盐，其中：

(a)X是C-R¹

(b)R¹是氟；

(c)R¹是氰基；

(d)R²是：

或

(e)R²是

(f)R²是

(f)R²是

(g)R²是

(h)R¹是氟且R²是

(i)R¹是氰基且R²是

本发明还提供了药物组合物，其包含与可药用赋形剂、载体或稀释剂组合的式I化合物或可药用盐。