[发明专利]制备环丙烷衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种使用铜金属或铜氧化物作催化剂，通过卡宾和烯烃的加成来制备环丙烷衍生物的方法。

环丙烷衍生物是药学活性化合物制备中一种有用的中间体。它们通常通过卡宾片段与烯烃在过渡金属络合物催化剂(例如铑或钯络合物)存在下的加成反应来制备。由于诸如铑和钯的金属价格较高，所以避免使用该金属的替代性方法是令人期望的。

此外，使用金属络合物催化剂进行的卡宾加成需要从产物中分离催化剂的步骤，以便催化剂可以再利用。期望找到一种不需要分离步骤的催化剂，以便简单并低成本地完成反应。这将使得用于制备所期望的环丙烷衍生物的方法可能成为高效的连续法。

现有技术，例如Doyle在Chem.Rev.(1986)86，919-39，详细地记载了卡宾与烯烃的催化加成。Diaz-Requejo和Perez在J.Organometallic Chemistry(2005)690，5441-50中讨论了铜、银和金络合物催化剂。EP0774461A1中提到铑和铜催化剂在环丙烷化中的应用。JACS(1973)95：10，3300-3310中描述了其他的铜络合物催化剂。

卡宾可以通过从重氮化合物中消去N₂来生成。重氮化合物的合成法已经很完善，例如可以用N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺来制备重氮甲烷，并且可以通过甘氨酸酯的亚硝基化来制备重氮基乙酸酯。下列参考文献中描述了重氮化合物的反应：Brückner，Reaktionsmechanismen，3 Auflage(2004)，Spectrum Akad.Verlag.ISBN 3-8274-1579-9；Greiss，Annalen der Chemie，1858，106，123；和Bollinger，Tuma，L.D.Synlett(1996)407。但是，重氮化合物是潜在的危险性化合物；N₂的消去引起快速反应，这可能产生大量热以及潜在的爆炸性，所以在其使用中必须非常小心。

Wiles和Watts在Eur.J.Org.Chem.(2008)10，1655-71中描述了连续流反应器的使用。

一直需要在工业规模上经济、实用的环丙烷衍生物合成法。还需要用通过不仅经济实用而且安全可靠的方法制成的易于得到的起始物料来合成环丙烷。此外，另一个目的是通过减少废产物的产生或减少处理废产物所用的能量而降低环丙烷衍生物的生产对环境的影响。

本发明人已令人惊讶地发现铜金属和铜氧化物对某些卡宾与烯烃的加成有催化作用。已发现催化作用的程度能使该方法与使用已知铑金属络合物催化剂的方法相比经济上更有利。

因此，本发明提供了一种通过如下来制备式(I)环丙烷衍生物的方法：

在铜金属或铜氧化物的存在下使

与式：CR¹R²的卡宾在反应器中(可选在溶剂的存在下)反应，

其中R¹和R²每一个都独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基、杂芳基、杂环基(heterocyclyl)、碳环基(carbocyclyl)、杂环基、-C(O)R⁷或-NR⁸₂；

R³、R⁴、R⁵和R⁶每一个都独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环基、碳环基、杂环基、-C(O)R⁹、-NR¹⁰₂、-SR¹¹、-S(O)R¹¹或-SO₂R¹¹；或R³和R⁶如上面所定义，而R⁴和R⁵一起形成环，该环是碳环基、杂环基、芳香族或杂芳香族的；

R⁷是氢、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或-NR¹⁰₂；