[发明专利]血管内造影剂

说明书

发明领域

本发明涉及适合用作磁共振成像(MRI)造影剂的化合物，以及特别涉及包含钆螯合物的造影剂。

发明背景

在诊断临床医学中，MRI已经成为最重要及最出色的技术之一。目前最常使用的造影剂(CA)为热力学和动力学稳定的低分子量钆配合物。然而，目前临床提供的基于Gd的造影剂能够是非特异性的并且效率低的。事实上，目前临床提供的基于Gd的造影剂具有包括排泄快和暂态组织保留(transient tissue retention)在内的缺点。

虽然由于大分子Gd配合物可以以低剂量在血池中提供增加的和延长的显影增强，已经开发了大分子Gd配合物作为用于血池和肿瘤血管生成的血管内CA，但是大的聚合Gd配合物受到限制，例如较差定义的体系结构，不可预计的药物代谢动力学和由于延长的组织保留引起的来自Gd配合物的Gd泄漏增加的可能性。

发明概述

本发明旨在提供与已知造影剂相比，备选和/或改善的造影剂。本发明的实施方案适当地提供了特异性靶向患者身体具体部分或具体组织的造影剂。本发明的实施方案优选提供有效的造影剂，例如具有一种或多种弛豫率、信号增强、低毒性、适当排泄率和适当组织保留的造影剂。

本发明已经开发了一类新的含氨基酸的造影剂，由此经由与金属螯合物，适当的Gd-螯合物的连接基团使氨基酸官能性并入分子中。

在以下讨论的实施方案中，当在大鼠MRI研究中测试时，这些含氨基酸的造影剂显示优异的特征。

本发明人还开发了一类新的通过将钆配合物并且特别是多钆配合物并入可控长度和结构的肽中的基于低聚物的造影剂。

本发明人已经发现这允许合成具有不同序列、肽长度和Gd-螯合物数目的Gd-肽的大库。此外，这种造影剂特别是这种化合物的库的筛选将能够合适地选择具有期望性质的低聚物。在实施方案中，这样的筛选将识别新颖的、有效的和选择性的MRI造影剂。

以其最大范围地，本发明提出(1)通过连接基团提供具有氨基酸单元的顺磁性金属螯合物，并且这种化合物被用作MRI血管内造影剂；和(2)能够提供具有一个，优选至少两个顺磁性金属螯合物的肽，合适的较短的肽，例如具有2至20个氨基酸单元的肽(本文中称为寡肽)。

本发明提出(1)通过控制一个或多个金属螯合物，连接基和氨基酸单元，能够修整造影剂，例如使得其对患者身体的具体部位更具特异性和/或显示较好弛豫率和/或信号增强，和(2)通过控制(寡)肽的组成和顺磁性金属螯合物中的其一或两者，能够修整造影剂，使得其对患者身体的具体部位更具特异性和/或显示较好弛豫率和/或信号增强。

注意在本发明的造影剂包含连接基团的情况下，所述连接基团能够为任何适当的连接基团，所述基团为本领域技术人员在本发明的教导下能够识别的常规知识。特别地，连接基团适当地提供氨基酸单元或肽与金属螯合物的连接，而不干扰金属螯合物的金属的螯合。因此，权利要求中提出的连接基团的具体类型仅为优选实施例。

在第一方面，本发明提供具有如下通式的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物

其中

为顺磁性金属螯合物，

为连接基团，所述连接基团独立地选自C_1-6亚烷基和C_2-6亚炔基，并且任选被取代，以及

A¹为氨基酸或氨基酸衍生物。

在另一方面，本发明提供具有如下通式的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物

其中

为顺磁性金属螯合物，

为连接基团，所述连接基团独立地选自C_1-6亚烷基和C_2-6亚炔基，并且任选被取代，以及

A¹和A²各自独立地选自氨基酸和氨基酸衍生物。

在另一方面，本发明提供具有如下通式的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物

其中

为顺磁性金属螯合物，

为连接基团，所述连接基团独立地选自C_1-6亚烷基和C_2-6亚炔基，并且任选被取代，

A¹至Aⁿ各自独立地选自氨基酸和氨基酸衍生物，并且

n为2至20。

优选地，为Gd螯合物。