[发明专利]肽制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及预防和治疗药物领域。本发明具体涉及治疗制剂，其包括含有二硫桥的神经垂体九肽，如催产素(oxytocin)、加压素(vasopressin)或其类似物。本发明提供了热稳定的催产素制剂及其在诸如引产术、子宫收缩加强(augmentation of labor)、产后出血或子宫收缩弛缓(或子宫张力缺乏，uterine atony)的适应症中的应用。本发明还提供了热稳定的加压素制剂及其在诸如尿崩症和血管扩张性休克的适应症中的应用。

背景技术

催产素(Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂)和加压素(Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH₂)是包括人在内的大多数哺乳动物的脑中产生的肽激素，这些肽激素具有高度的同源性。这两种九肽均起源于相同的进化祖先，管催产素(或加压催产素，vasotocin)(Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH₂)。它们各自氨基酸序列的区别仅在于位置3(Ile对Phe)和位置8(Leu对Arg)。两种肽均含有在位置1和6处的半胱氨酸残基所形成的二硫桥。

除了其结构相似性，催产素和加压素(也称为精氨酸后叶加压素(AVP)、精氨酸加压素和抗利尿激素(ADH))还存在着结构相关性。例如，在大多数物种中，编码这些肽的基因位于相同的染色体上且间隔少于15000碱基的相对较小的距离。此外，合成催产素的下丘脑大细胞神经元邻近合成加压素的下丘脑大细胞神经元，而且它们在多个方面相似。

此外，已知这些激素的结构相似性导致体内的某些功能性交叉反应：催产素具有轻微的抗利尿功能，而高水平的加压素可造成子宫收缩。

催产素、加压素和其类似物被广泛用于人类和兽类药物中。加压素主要用于治疗尿崩症和血管扩张性休克，后者例如在脓毒症、器官移植期间或心肺转流术(人工心肺，cardiopulmonary bypass)之后发生。可商购的加压素有：普通加压素或合成类似物，如去氨加压素(1-去氨基-8-D-精氨酸加压素或DDAVP，商品名和)和特利加压素(商品名)。催产素常被用于在分娩无进展的情况下引产和助产(support labor)以及用于治疗(产后)出血。目前，催产素被认为是治疗产后出血的主要药剂。它在胃肠道中降解，因此其以水制剂通过注射而给予、或者以鼻喷雾而给予。其在血液中的半衰期一般为约3分钟。可商购的合成催产素是商品名为和的即用型(ready-to-use)的水制剂、或者为普通催产素。催产素类似物去氨催产素和卡贝缩宫素(商品名)也可商购。

根据世界卫生组织发布的世界健康报告2005(World Health Report2005)，在非洲、亚洲和拉丁美洲，每年有50万的妇女死于妊娠和分娩过程中的问题。在非洲和亚洲，这些死亡(病例)中的至少25％可归咎于出血，其最常见地是由分娩后子宫无法充分收缩(张力缺乏)所致。这使得出血成为这些洲中孕产妇死亡的首要原因(Khan et al.，Lancet 367(9516)：1066-1074，2006)。在第三世界国家，要保护药物制剂不受运输、储存和使用过程中高温的有害影响，在实践上和/或经济上常常是不可能的。关于可注射的催产素的报告和稳定性研究已经表明：由于暴露于高温和暴露于光，其具有严重的不稳定性(见Groot et al.，World Health Organization，WHO/DAP/94.13，1994和de Groot et al.，J Clin Pharm Ther 20(2)：115-119，2008以及其中引用的参考文献)。de Groot等人于1994年的出版物披露了口服催产素或其类似物(也称为子宫收缩剂)如麦角新碱、甲麦角新碱、催产素和去氨催产素的片剂在模拟的热带条件(tropical conditions)下是不稳定的，并且得到这样的结论，即，口服催产素不适合用于预防产后出血。因此，尽管有各种催产素和去氨催产素制剂可用于治疗出血，但(亚)热带的环境温度以及在世界上这些区域中对于所谓冷链(低温运输系统，cold-chain)的缺乏严重影响了它们的稳定性和功能性。因此，恰当地预防和/或治疗出血几乎是不可能的，结果导致每年这一惊人的庞大数量的死伤。迄今已知的加压素制剂类似地也因暴露于高环境温度或光下而受到影响。