[发明专利]用于改进的药物动力学的氟喹诺酮气雾剂制剂

说明书

相关申请

本申请要求2008年10月7号提交的第61/103,501号美国临时申请的优先权，其整体以引用的方式明确地并入本文。

发明领域

本发明涉及抗微生物剂领域。特别地，本发明涉及具有改进的肺部可利用性的与二价或三价阳离子一起配制的气雾化的氟喹诺酮在治疗和处理肺和上呼吸道的细菌感染中的用途。

背景

由于给亲水和疏水化合物提供有效阻隔的第二外膜的存在，革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌在本质上更耐抗生素。因此，少数种类的抗生素可用于治疗革兰氏阴性感染。实际上，仅有几种典型的β-内酰胺、氨基糖苷和氟喹诺酮对于绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)具有体外抗菌活性，并且表现出临床效用，不出乎意料地，耐这样的抗生素的发展有充分的记录。

呼吸道疾病折磨着全世界数百万人，其导致疾苦、经济损失以及过早死亡，其包括鼻腔或四鼻窦(左半球和右半球、额窦、上颌窦、筛窦和蝶窦)或喉部、气管或肺部(支气管、细支气管、肺泡)的急性感染、亚急性感染以及慢性感染。

由革兰氏阴性菌引起的肺部感染代表着特别的挑战。通常在痰、肺部上皮细胞衬液、肺泡巨噬细胞和支气管粘膜中发现病原体。在患有囊性纤维化、COPD、慢性支气管炎、支气管扩张、急性和慢性肺炎以及许多其它肺部感染的患者中，周期性地观察到肺部感染的急性恶化。这些恶化的预防以及它们的治疗通常很难，特别当包含诸如绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和洋葱伯克霍尔德氏菌群(Burkholderia cepacia complex)的高抗病原体时。对于大部分治疗方案，需要高剂量来维持在感染部位的有效浓度。对于氨基糖苷而言，肾毒性和耳毒性还直接与持续提高的血清抗生素浓度有关。为了实现对患者的最佳结果，临床医生通常使用两种或多种诸如头孢他啶和妥布霉素的抗生素的组合，所述抗生素为了达到抗生素协同的目的以高剂量给药2周(J.G.den Hollander等人，“Synergism between tobramycin and ceftazidime against a resistant Pseudomonas aeruginosa strain，tested in an in vitro pharmacokinetic model”(在体外药物动力学模型中测试的妥布霉素与头孢他啶间防止绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株耐药性的协同作用)，Antimicrob.Agents Chemother.(1997)，41，95-100)。例如，成功的治疗需要每8小时给予头孢他啶或通过连续注入来给予头孢他啶，从而使得血清浓度高于最小抑菌浓度的时间最大化(M.Cazzola等人，“Delivering antibacterials to the lungs：Considerations for optimizing outcomes”(向肺部递送抗微生物剂：使结果最优化的考虑事项)，Am.J.Respir.Med.(2002)，1，261-272)。

确保高的局部浓度以及低的全身暴露的直接向感染部位进行的抗生素的气雾剂给予代表了治疗肺部感染的有吸引力的替代方案。将气雾化的妥布霉素用于治疗患有囊性纤维化的患者的假单胞细菌感染。该技术背后的依据是向感染部位直接给予药物，由此缓解通过标准的静脉内方法来产生高血清浓度的需求。气雾剂给药的优点是许多患者能够自己给予抗生素，并且该治疗方法能够取消漫长的住院治疗的需要(M.E.Hodson，“Antibiotic treatment：Aerosol therapy”(抗菌治疗：气雾剂疗法)，Chest(1988)，94，156S-160S；和M.S.Zach“Antibiotic aerosol treatment”(抗菌气雾剂治疗)，Chest(1988)，94，160S-162S)。然而，妥布霉素是目前在美国仅有的FDA-认证的气雾剂抗生素。而且，当其在处理囊性纤维化患者的周期性感染中持续起重要作用时，由于耐药性的发展，无意中减少了其临床效用。另外，由于妥布霉素对囊性纤维痰的成分的高结合性，一定程度地减少了气雾剂给药之后达到的总高浓度的影响。因此，亟需改进的气雾化的抗生素。

概述