[发明专利]PD-1拮抗剂的组合物和使用方法

说明书

本申请要求均2009年4月2日提交的美国临时申请流水号61/211,697，2008年8月25日提交的61/091,694，2008年8月25日提交的61/091,709，和2008年8月25日提交的61/091,705的优先权，通过述及而将它们的公开内容完整收入本文。

发明领域

本发明涉及治疗性组合物，该组合物包含与增强剂组合的阻止T细胞上抑制性信号转导的化合物，以及所述成分一起或分开用于诱导疾病治疗中有价值的T细胞应答的用途。

发明背景

T淋巴细胞对疾病状态(诸如感染和慢性病例如癌症)的应答是复杂的且涉及细胞间相互作用和可溶性介导物(称作细胞因子或淋巴因子)生成。T细胞活化在正常情况中依赖于T细胞受体(TCR)与经主要组织相容性复合物(MHC)呈递的抗原性肽的接触后的抗原特异性信号，而这种反应的程度受自多种共刺激分子发出的正的和负的抗原不依赖性信号控制。后者通常是CD28/B7家族的成员。相反，程序性死亡-1(PD-1)是CD28受体家族的成员，其在T细胞上被诱导时传递负的免疫应答。PD-1与其配体之一(B7-H1或B7-DC)之间的接触诱导抑制性应答，其降低T细胞扩增和/或T细胞应答的强度和/或持续时间。

如此，T淋巴细胞应答受到多种因素的调节，包括起受体作用的细胞表面分子，其中后者包括TCR复合物以及其它表面分子二者。

总之，抗原特异性T细胞应答是由两种信号介导的：1)TCR与在HC背景中呈递的抗原性肽的衔接(信号1)，及2)通过不同受体/配体对之间的接触来递送的第二抗原不依赖性信号(信号2)。这种“第二信号”在决定T细胞应答的类型(活化或耐受)以及该应答的强度和持续时间方面是至关重要的，而且受来自共刺激分子，诸如B7蛋白质家族的正和负两种信号调节。

最广泛表征的T细胞共刺激途径是B7-CD28，其中B7-1(CD80)和B7-2(CD86)各自能参与刺激性CD28受体和抑制性CTLA-4(CD152)受体。与经由T细胞受体的信号传导联合，CD28连接提高T细胞的抗原特异性增殖，增强细胞因子的生成，刺激分化和效应器功能，及促进T细胞的存活(Lenshow等，Annu.Rev.Immunol.，14：233-258(1996)；Chambers和Allison，Curr.Opin.Immunol.，9：396-404(1997)；及Rathmell和Thompson，Annu.Rev.Immunol.，17：781-828(1999))。相反，认为经由CTLA-4的信号传导递送抑制T细胞增殖、IL-2生成、和细胞周期行进的负信号(Krummel和Allison，J.Exp.Med.，183：2533-2540(1996)；及Walunas等，J.Exp.Med.，183：2541-2550(1996))。B7共刺激分子家族的其它成员包括B7-H1(Dong等，Nature Med.，5：1365-1369(1999)；及Freeman等，J.Exp.Med.，192：1-9(2000))、B7-DC(Tseng等，J.Exp.Med.，193：839-846(2001)；及Latchman等，Nature Immunol.，2：261-268(2001))、B7-H2(Wang等，Blood，96：2808-2813(2000)；Swallow等，Immunity，11：423-432(1999)；及Yoshinaga等，Nature，402：827-832(I999))、B7-H3(Chapoval等，Nature Immunol.，2：269-274(2001))和B7-H4(Choi等，J.Immunol.，171：4650-4654(2003)；Sica等，Immunity，18：849-861(2003)；Prasad等，Immunity，18：863-873(2003)；及Zang等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，100：10388-10392(2003))。B7-H5(记载于WO 2006/012232)是一种新近发现的B7家族成员。