[发明专利]作为CDK抑制剂的亚砜亚胺取代的苯胺基嘧啶衍生物、其制备以及作为药物的用途

说明书

本发明涉及所选的亚砜亚胺(sulfoximine)取代的苯胺基嘧啶衍生物、其制备方法以及其用作治疗多种疾病的药物的用途。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类在调节细胞周期中起重要作用的酶，并且由此代表用于开发小的抑制分子的特别令人关注的目标。CDK的选择性抑制剂可用于治疗癌症或者由细胞增殖紊乱引起的其它疾病。

已描述了作为活性物质的嘧啶化合物及其类似物，例如2-苯胺基-嘧啶化合物作为杀真菌剂(DE 4029650)或取代嘧啶衍生物用于治疗神经疾病或神经变性疾病(WO 99/19305)。已描述了作为CDK抑制剂的多种嘧啶衍生物，例如2-氨基-4-取代的嘧啶类(WO 01/14375)、嘌呤类(WO 99/02162)、5-氰基-嘧啶类(WO 02/04429)、苯胺基嘧啶类(WO 00/12486)和2-羟基-3-N，N-二甲基氨基丙氧基-嘧啶类(WO 00/39101)。

具体而言，WO 02/096888和WO 03/076437中公开了对CDK具有抑制作用的嘧啶衍生物。包含苯基磺酰氨基(phenylsulfonamide group)的化合物是已知的人碳酸酐酶(carboanhydrase)(特别是碳酸酐酶-2)的抑制剂，并特别用作利尿剂，用于治疗青光眼。磺酰胺的氮原子和氧原子通过氢桥结合至碳酸酐酶-2的活性中心中的二价锌离子和氨基酸Thr 199上，并因此阻断其酶的作用(A.Casini，F.Abbate，A.Scozzafava，C.T.Supuran，Bioorganic.Med.Chem.Lett.2003，1，2759)。包含苯基磺酰胺基的CDK抑制剂的临床用途可能受到对碳酸酐酶的可能的抑制作用以及由此产生的副作用范围的限制。

亚砜亚胺活性物质的实例是作为杀真菌剂的亚砜亚胺基(sulfonimidoyl)修饰的三唑化合物(H.Kawanishi，H.Morimoto，T.Nakano，T.Watanabe，K.Oda，K.Tsujihara，Heterocycles 1998，49，181)或者作为除草剂和杀虫剂的芳烷基亚砜亚胺(Shell International Research，Ger.P.2 129 678)。

WO 2005/037800公开了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的开放的亚砜亚胺取代的苯胺基嘧啶衍生物。所给出的实例是未取代的或者在嘧啶的5位被卤素，特别是被溴取代的结构。具体公开的结构均不具有5-三氟甲基取代基。

从这一现有技术开始，本发明所面临的问题是提供不仅是强效的CDK抑制剂而且还可以有效抑制肿瘤生长的化合物。事实上，强效的CDK抑制对于有效的肿瘤抑制是必需而非充分的要求。该结构还需要其它性质，例如渗入肿瘤细胞的性质。

现在发现通式(I)的化合物及其盐、非对映体和对映体，

其中

X代表-O-或-NH-，并且

R¹代表甲基、乙基、丙基或异丙基，并且

R²和R³各自独立地代表氢、甲基或乙基，并且

R⁴代表C₁-C₆烷基或C₃-C₇环烷基环，

其不仅强效抑制CDK，还特别有效地抑制肿瘤生长。

其中X代表-O-的化合物共同组成式(Ia)的组。

其中X代表-NH-的化合物共同组成式(Ib)的组。

本申请基于以下定义：

C₁-C₆烷基

在每种情况中应理解C₁-C₆烷基为直链或支链的烷基残基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基残基。

C₃-C₇环烷基