[发明专利]放射性标记的甘氨酸1转运蛋白抑制剂

说明书

本发明涉及新的具有通式I的放射性标记的甘氨酸1转运蛋白(GlyT1)抑制剂，其用于甘氨酸1转运蛋白功能性的标记和诊断成象。

其中

R¹是异丙氧基或2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基；并且

R²是放射性标记的基团CH₃，其中放射性核素是³H或¹¹C。

已经发现放射性标记的式I化合物可以用作PET(正电子发射断层成象术)的放射性示踪剂，用于甘氨酸1转运蛋白功能性的标记和诊断分子成象。分子成象是基于分子探针(例如放射性示踪剂)与生物学靶标(例如受体、酶、离子通道或任何其它能够结合或阻留分子探针的细胞组分)的选择性和特异性相互作用，其通过PET、核磁共振、近红外或其它方法可见。PET是一种核医学成象形式，非常适合产生提供重要信息的三维影像，所述的重要信息是特定器官的生物学靶标分布，或该器官或细胞的代谢活性，或药物进入该器官、结合到生物学靶标和/或改变生物学过程的能力等。由于PET是无创成象技术，因此可以用于研究疾病的病理生理学以及药物对人类和动物的特定分子靶标或细胞进程的作用。利用对特定的分子靶标具有特异性的PET放射性示踪剂，可以帮助开发药物以及了解药物的作用机理。另外，PET放射性示踪剂可以通过显示由疾病引起的病理生理学变化而有助于该疾病的诊断。

甘氨酸转运蛋白抑制剂适用于神经病学障碍和神经精神病学障碍的治疗。涉及的主要疾病状态是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)、精神病性心境障碍例如严重的重症抑郁障碍，与精神病性精神障碍有关的心境障碍例如与双相性精神障碍有关的急性躁狂或抑郁和与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67：173-202，2002)、孤独症(Carlsson mL，J.Neural Trans.，105：525-535，1998)、认知障碍例如痴呆，包括年龄相关的痴呆和阿茨海默型老年性痴呆，哺乳动物(包括人)的记忆障碍，注意缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)。

人脑是一个复杂的器官，由许许多多的相互通信的神经元组成。对疾病相关异常的理解是未来有效诊断和新的治疗的发展关键。人类的生物化学异常的研究迅速成为药物发现和开发过程的重要和整体组成部分。传统的新药发现和开发重在强调用体外技术选择有希望的领先候选物，随后在给人类施用前先在活体动物上试验。由于体外系统仅反映了部分生命体系的复杂性，并且人类疾病的体内动物模型往往只是近似于人类病理学，因此人们越来越认识到，在病程早期阶段对有生命人类的药物-受体相互作用的充分理解，将会是加强有效和及时发现和开发新的治疗的主要驱动力。近年来，应用人类医学成象评价病理学、疾病进程和药物作用的应用正逐步增长。这些成象方式包括PET、MRI、CT、超声、EEG、SPECT等(British Medical Bulletin，2003，65，169-177)。因此，应用无创成象方式，例如PET，是未来药物开发不可估量的工具。无创核成象技术可以用于获得关于多种生命体的生理学和生物化学的基础和诊断信息。这些技术依赖于应用复杂的能检测出施用于该生命体的放射性示踪剂所发射的辐射的成象仪器。将获得的信息重建，可以提供显示作为时间函数的放射性示踪剂分布的平面和体层(tomographic)影像。放射性示踪剂的应用可以产生包含结构、功能以及最重要的个体生理学和生物化学信息的影像。很多这种信息由其它方式不能获得。在这些研究中所用的放射性示踪剂被设计为在体内具有确定的行为，其允许确定有关个体生理学或生物化学的特别信息。目前，放射性示踪剂可用于获得关于心脏功能、心肌血流量、肺灌注、肝功能、脑血流量、局部脑葡萄糖和氧代谢的有用信息(WO2007/041025)。

另外，

-在药物开发的早期阶段，PET成象提供了人类正常和异常神经化学的无创和定量分析，以增强对治疗的有效发现。

-标记化合物的示踪剂剂量能对新药进行早期评价：生物分布研究；受体占据研究，以优化给药方案以及表征药物作用的下游响应。

-应用无创技术了解人类的疾病机理，与疾病和新治疗的诊断和管理的未来发展之间有着密切的联系。