[发明专利]包含毒蕈碱性受体拮抗剂和另一种活性成分的药物产品

说明书

技术领域

本发明涉及药物活性物质的组合，其用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。

背景技术

肺的本质功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原(allergen)和致癌物在内的环境中。起因于生活方式选择和遗传组成的相互作用的宿主因素影响了对这种暴露的响应。对肺的伤害或感染能够产生广泛的呼吸系统疾病。这些疾病中的多种具有巨大的公共卫生重要性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、职业性肺病、肺癌、结核、纤维化、尘肺、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。

最常见的呼吸系统疾病是哮喘。哮喘一般被定义为气道的炎性病症，其临床症状由间歇性气流阻塞引起。其临床特征为喘鸣、呼吸困难和咳嗽的发作。它是一种慢性衰竭性病症，其患病率和严重性似乎一直在增加。据估计在发达国家的人口中，15％的儿童和5％的成人患有哮喘。因此，治疗应该针对症状的控制，从而使正常的生活成为可能，同时为治疗根本性炎症提供基础。

COPD是表示一大类能够干扰正常呼吸的肺病的术语。目前的临床准则将COPD定义为以不完全可逆的气流受限为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗粒和气体的异常炎性响应有关。上述颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸烟。COPD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；上述症状源于大量细胞腔隙(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。

慢性支气管炎是支气管的长期炎症，其导致粘液生成增加及其它变化。患者的症状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎可引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管变窄和堵塞、呼吸困难和能力丧失。

肺气肿是影响肺泡和/或最小支气管末梢的慢性肺病。肺丧失其弹性，因此肺的这些区域变得肿大。这些肿大的区域困住陈腐的气体，且不能有效地使陈腐的气体与新鲜的空气进行交换。这导致呼吸困难，且可能导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。

用于治疗呼吸系统疾病的治疗剂包括毒蕈碱性拮抗剂。毒蕈碱性受体是一个G蛋白偶联受体(GPCR)家族，其具有五种家族成员M₁、M₂、M₃、M₄和M₅。在这五种毒蕈碱性亚型中，已知三种(M₁、M₂和M₃)对人肺组织具有生理学作用。副交感神经是人气道中反射性支气管收缩的主要途径，且通过释放乙酰胆碱到毒蕈碱性受体上来调节气道张力。气道张力在患有呼吸系统病症例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中是增加的，因此已开发出毒蕈碱性受体拮抗剂以用于治疗气道疾病。毒蕈碱性受体拮抗剂(在临床实践中通常称为抗胆碱能药)作为针对COPD个体的一线治疗已得到广泛的接受，且其用途已在文献中深入报道(例如Lee等人，Current Opinion in Pharmacology 2001，1，223-229)。

尽管用毒蕈碱性拮抗剂进行的治疗可得到重要的益处，但这些药物的效力通常远不能令人满意。此外，鉴于呼吸系统疾病例如哮喘和COPD的复杂性，单独的任意一种调节剂不可能令人满意地治疗所述疾病。因此，医学上迫切需要针对呼吸系统疾病例如COPD和哮喘的新疗法，特别是具有疾病改善潜力的疗法。

发明内容

本发明提供药物产品，其以组合形式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为选自以下的毒蕈碱性拮抗剂：

(R)-1-[5-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷X；

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷X；

(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷X；

(R)-3-(3-氟-苯基硫基)-1-[3-(羟基-二苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷X；

(R)-1-[3-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-异噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧 基)-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷X；

其中X表示可药用一价酸或多价酸的阴离子，