[发明专利]控释药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种控释药物组合物，其中，将有效成分和配合成分组合，通过控制有效成分的释放速度，减少普通药片中常见的食物的影响。

具体而言，本发明涉及一种控释药物组合物，其含有(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐、用于使水渗入到制剂内部的添加剂(下面，有时称作亲水性基质)、以及能形成水凝胶的聚合物，其中，通过控制有效成分的释放速度，减少因食物摄入而引起的AUC及Cmax的变动。

背景技术

据报道，(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺是由安斯泰来制药公司创制，同时具有胰岛素分泌促进作用和胰岛素增敏作用，并进一步具有基于选择性β3受体刺激作用的抗肥胖作用及抗高血脂症作用，是对糖尿病的治疗有用的化合物(例如，参照专利文献1)。

另外，据报道，该化合物可以用作膀胱过度活动症的治疗药，例如，作为前列腺肥大伴有的膀胱过度活动症、以及尿急、尿失禁及尿频伴有的膀胱过度活动症的治疗剂有用(例如，参照专利文献2)。

使用(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的普通制剂进行临床试验时，阐明了意料之外食物摄入的有无、食物的有无对药代动力学数据(Pharmacokinetic Data)的显著变化等问题(非公表)。例如，与禁食的情况相比，饱食时的Cmax的降低率为67％、AUC的降低率为47％。另外，禁食时的Cmax与饱食时比较高3倍。其主要原因是根据食物体内动力学产生变化等，因此要求开发出避免食物摄入的影响的制剂。

作为制备控释制剂的技术，已经公开有：配合用于使水渗入到制剂内部的添加剂以及能形成水凝胶的聚合物而形成的水凝胶缓释片(例如参照专利文献3)。

但是，在专利文献3中，没有关于(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的记载，为了制造药物组合物有必要进行进一步的改进。

专利文献1：国际公开第WO99/20607号小册子(实施例41)

专利文献2：国际公开第WO2004/041276号小册子

专利文献3：国际公开第WO94/06414号小册子

发明内容

本发明的课题在于，提供有效性与普通制剂相同或更高、含有对于食物摄入没有限制的(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐的控释药物组合物、以及该组合物的制造方法。

由于(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的消除半衰期T_1/2长，为约18～约24小时，因此未必需要用于维持血药浓度的控释制剂。鉴于所述临床试验的结果，作为制剂设计，与赋予释放控制相比，着眼于以不受食物摄入等的影响的程度控制药物从制剂中释放的速度，进行了深入研究。

利用普通制剂(速释制剂)给药时的禁食/饭后的血药浓度曲线，通过去卷积(deconvolution)法计算出饭后药物吸收速度，结果预测到持续约4个小时的吸收。根据该结果，如果是能够持续4个小时以上释放药物的制剂，则药物从制剂中的释放成为吸收的速率控制，可以降低食物的影响。

用控制药物释放速度的3种制剂(从单位制剂中的药物释放率为80％的时间T80％＝4小时、6小时、10小时)进行人体临床试验，结果发现，任一种制剂都能够降低食物的影响，从而完成了本发明。

通常可知，控释制剂根据进食与否，在胃里制剂的停留时间以及释放速度有所变化，其结果，血药浓度曲线也可能发生变化。然而，令人惊奇的是，该制剂无论进食与否血药浓度曲线的变化不大。

本发明的特征在于，提供一种不受食物摄入的影响、降低AUC或Cmax的变化的控释药物组合物。

即，本发明如下。

[1]一种控释药物组合物，其含有：(1)(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐、(2)一种以上用于使水渗入到制剂内部的添加剂，所述添加剂显示出溶解1g的水量为10mL以下的溶解性、以及(3)能形成水凝胶的聚合物，所述聚合物的平均分子量为约10万以上、或5％水溶液的25℃下的粘度为12mPa·s以上。