[发明专利]新方法

说明书

发明领域

本发明涉及含有对乙酰氨基酚(paracetamol)制剂的新的使用方法，该方法提供活性剂的快速溶出，和改进在患者中的吸收以及延迟胃排空。

发明背景

本发明涉及对乙酰氨基酚制剂的用途，该制剂已在患有胃动力障碍或胃轻瘫的患者中出人意料地显示具有改进的药代动力学性质(pharmacokineticprofile)。历史上，与非糖尿病个体相比，糖尿病在患者中显示出减少胃动力性(胃轻瘫)多达50％。

与患有糖尿病的患者的自主神经系统相关的疾病包括以胃肠动力障碍为特征的胃肠病。Bassotti，G.，Recenti Prog Med.82：334-337(1991)。长期的糖尿病在多达50％的患者中会降低胃排空。O’Mahony等人，Drugs Aging，19：515-527(2002)。多种年龄相关的疾病对老年人的胃肠动力性的影响可能还包括具有下列疾病的患者：显著延长全部肠通过时间(whole-gut transit time)的抑郁症、甲状腺功能减退、慢性肾功能衰竭和特发性帕金森病。药物在老年人中常常会引起胃肠动力性紊乱，这些药物如抗胆碱能药、阿片样物质镇痛药和钙拮抗药。

在患者特别是老年人中，动力障碍的重要后果会引起对药物的临床响应延迟的严重临床后果，如在延迟的左旋多巴吸收中，或使用利尿药时。由于阿片样物质和抗胆碱能药对胃排空已经有抑制作用，这会延迟其他药物的吸收。因此，在这些患者群中，对药物(如镇痛药)吸收的一致性、低的患者自身差异性的需求非常紧迫。

发明概述

本发明涉及减少患者自身(intrapatient)药物活性剂的差异性(variability)的新方法，其中该药物活性剂不适于在胃中吸收，如在患有胃动力障碍(dysmotility)的患者中的含对乙酰氨基酚制剂，本发明涉及在糖尿病患者中改善止痛的方法，或在患有胃动力障碍的患者中改善活性剂吸收的方法，这些方法均包括向有此需要的患者口服给药一种药物剂型，该药物剂型包括颗粒形式的作为颗粒内组分的第一活性剂，适当地为对乙酰氨基酚、碳酸钙、至少一种第一粘合剂和至少一种崩解剂，和作为颗粒外组分的至少一种亲水性胶体、任选的第二粘合剂、碳酸钙、超级崩解剂(super disintegrant)和第二活性剂。

发明详述

本发明涉及在患有胃动力障碍的患者之间改进活性剂吸收的差异性的方法。胃动力障碍还已知为胃动力不足。胃动力不足，在其他正常的患者中，会由于多种环境因素、药理学因素和生理学因素而被诱发。重要的是，延缓的胃排空会对药物如主要在小肠吸收的对乙酰氨基酚的吸收具有有害的作用。这可能引起药物的延迟释放且不合适的血浆浓度，并且会在特定药物为止疼药物如对乙酰氨基酚时引起不适。

对于本文的目的，活性剂是不适合在胃部被吸收的活性剂。本发明制剂意在比该活性剂的其他标准制剂增加的速率将活性剂引入十二指肠中。因此，主要在幽门括约肌后(例如在胃底部)而不是在胃中被吸收的任何活性剂预期显示出更快速的、更一致的药代动力学性质。如本文将要更详细描述的，本文已经选择活性剂对乙酰氨基酚对本发明进行描述。标准剂型的对乙酰氨基酚已经显示出对药物胃排空的速率没有影响。

对乙酰氨基酚是止痛和退热药物，用于缓解轻度至中度的疼痛。在英国的推荐治疗剂量为每4至6小时(hr)500-1000毫克(mg)至每天最多4000mg。口服绝对生物利用度为约80％，并且在5-20mg/kg的剂量范围内与剂量无关。根据制剂的不同，峰值血浆水平在给药后0.5至3小时内就已经达到。

对乙酰氨基酚在成人中的平均血浆半衰期为2.4小时，范围为1.5-3.0小时。该半衰期在个体之间的差异较小，并且在极端的年龄不会延长到临床上显著的程度。对乙酰氨基酚不会以任何程度与血浆蛋白结合，并且分布体积为约0.9升/千克(1/kg)体重。

口服对乙酰氨基酚主要从小肠上部吸收，并且对于标准固体剂量的片剂制剂而言吸收速率受到以下的限制：i)片剂崩解/溶出的过程，和ii)从胃到小肠上部的胃排空。

糖尿病(2型)是老年人中胃肠动力性受损的最常见的原因。胃排空在该人群中可能是异常的，并且因此影响了活性剂如对乙酰氨基酚的吸收性质。本发明已经研究了对乙酰氨基酚从标准剂型中和包含对乙酰氨基酚和碳酸钙的颗粒剂型中的吸收性质，并且已经确定了在健康志愿者中观察到吸收性质的相对差异会在使用糖尿病患者作为胃动力障碍模型时发生变化。