[发明专利]制造比伐芦汀的方法

说明书

相关申请案

本申请案主张2008年9月3日申请的美国临时专利申请案第61/190,928号的优先权。该案的全部内容以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及制造比伐芦汀(bivalirudin，一种肽)的有效商业合成方法。众所周知，比伐芦汀已被指出可降低急性局部缺血并发症的风险，而且是一种抗凝血剂，并可充当直接凝血酶抑制剂。这一方法实质上包含合成多肽的各个片段和偶合这些片段以产生比伐芦汀。

背景技术

凝血酶抑制剂可由此项技术中熟知的各种技术合成。这些技术包括天然或重组水蛭素(hirudin)的酶促裂解、重组DNA技术、固相肽合成、溶液相肽合成、有机化学合成技术或这些技术的组合。

下列参考文献揭示了制造凝血酶抑制剂的各种技术。

(1)US 5196404

(2)US 5240913

(3)US 5425936

(4)US 5433940

(5)US 5514409

(6)US 5691311

(7)US 2007093423

(8)US 2008051558

(9)US 2008287648

(10)US 2008287650

(11)US 20090062511

(12)WO 9850563

上述参考文献的揭示内容都以全文引用的方式并入本文中。其中某些参考文献揭示了制造比伐芦汀的固相肽合成法，因为这一合成法可快速进行。然而，这种合成方法的产率低且制造成本高。

发明内容

本发明提供一种在溶液中制造比伐芦汀的有效方法，这种方法的产率高，并且可扩大规模供商业化生产。所述方法包含分步合成氨基酸区段S1、S2、S3、S4，和将这些区段偶合在一起以产生比伐芦汀。与固相肽合成方法相比，本发明的方法可以高产率和高纯度制造比伐芦汀。

所附权利要求书是针对制造比伐芦汀和制造各种新颖中间物的方法。这些权利要求中叙述的第一有机溶剂、第二有机溶剂等等意欲表明在同一主张的方法中，有机溶剂可不同或相同；且在一种主张的方法与另一不同的主张的方法中叙述有机溶剂的相同术语不一定表明这些溶剂是相同的。

附图说明

图1描绘如实例1、2和3中所揭示的肽区段1(S1)的合成。

图2描绘如实例4和5中所揭示的肽区段2(S2)的合成。

图3描绘如实例6、7和8中所揭示的肽区段3(S3)的合成。

图4描绘如实例9和10中所揭示的肽区段4(S4)的合成。

图5描绘如实例11、12和13中所揭示的比伐芦汀的合成。

具体实施方式

本说明书和流程中所用中间物的标识参考代码如下文所定义。

S1M1(区段1的M1)-BocArg(HCl)ProOBn

S1M2(区段1的M2)-HCl Arg(HCl)ProOBn

S1M3(区段1的M3)-Boc-D-PheProOBn

S1M4(区段1的M4)-Boc-D-PheProOH

S1M5(区段1的M5)-Boc-D-PheProArg(HCl)ProOBn

S1(区段1)-Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH

S2M1(区段2的M1)-FmocAsn(Trt)GlyOtBu

S2M2(区段2的M2)-Asn(Trt)GlyOtBu

S2M3(区段2的M3)-FmocGlyAsn(Trt)GlyOtBu

S2M4(区段2的M4)-GlyGlyAsn(Trt)GlyOtBu

S2M5(区段2的M5)-FmocGlyGlyGlyGlyAsn(Trt)GlyOtBu

S2(区段2)-FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH

S3M1(区段3的M1)-BocIleProOBn

S3M2(区段3的M2)-HClIleProOBn

S3M3(区段3的M3)-FmocGlu(tBu)IleProOBn

S3M4(区段3的M4)-Glu(tBu)IleProOBn

S3M5(区段3的M5)-FmocGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn

S3M6(区段3的M6)-Glu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn