[发明专利]制造比伐芦汀的方法

权利要求书

1.一种制备比伐芦汀(Bivalirudin)的方法，其包含以下步骤：

a)在第一有机溶剂中使区段AspPheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn(S3)与区段FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH(S2)缩合；

b)脱除所述步骤a)的产物的保护基；

c)在第二有机溶剂中使所述步骤b)的产物与区段Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH(S1)缩合；

d)脱除所述步骤c)的产物的苯甲基保护基；

e)在第三有机溶剂中使所述步骤d)的产物与区段Glu(tBu)Glu(tBu)Tyr(tBu)LeuOtBu(S4)缩合；

f)脱除所述步骤e)的产物的保护基以获得比伐芦汀。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一、第二和第三有机溶剂独立选自DCM、DMF和DMSO。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤b)脱除所述产物的保护基是使用亲核性碱来进行。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤d)脱除所述产物的保护基是通过在催化剂存在下氢化来进行。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤f)脱除所述产物的保护基是通过与TFA/TIS/H₂O混合物反应以获得比伐芦汀来进行。

6.一种区段1的化合物，其为Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH。

7.一种方法，其中根据权利要求6所述的区段1 Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH(S1)的制备包含以下步骤：

a)在第一有机溶剂中使HCl Arg(HCl)ProOBn(S1M2)与Boc-D-PheProOH(S1M4)缩合；

b)在碱性条件下脱除所述步骤a)的产物的苯甲基保护基；

c)在第二有机溶剂中使所述区段Boc-D-PheProArg(HCl)ProOH(S1)沉淀。

8.根据权利要求7所述的方法，其中HCl Arg(HCl)ProOBn(S1M2)是如下制备：

a)在第三有机溶剂中使HCl ProOBn与BocArgOH HCl缩合；

b)在酸性溶液中脱除所述步骤a)的产物的保护基以获得HCl Arg(HCl)ProOBn(S1M2)。

9.根据权利要求7所述的方法，其中Boc-D-PheProOH(S1M4)是如下制备：

a)在第四有机溶剂中使HCl ProOBn与Boc-D-PheOH缩合；

b)在碱性溶液中脱除所述步骤a)的产物的保护基以获得Boc-D-PheProOH(S1M4)。

10.一种区段2的化合物，其为FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH。

11.一种方法，其中根据权利要求10所述的区段2 FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH(S2)的制备包含以下步骤：

a)在第一有机溶剂中使HCl GlyOtBu与Fmoc Asn(Trt)缩合；

b)在碱存在下脱除所述步骤a)的产物的保护基；

c)在第二有机溶剂中使所述步骤b)的产物与FmocGlyGlyOH缩合；

d)在碱存在下脱除所述步骤c)的产物的保护基；

e)在第三有机溶剂中使所述步骤d)的产物与FmocGluGluOH缩合；

f)脱除所述步骤e)的产物的保护基以获得所述区段FmocGlyGlyGlyGlyAsnGlyOH(S2)。

12.一种区段3的化合物，其为Asp(tBu)PheGlu(tBu)Glu(tBu)IleProOBn。