[发明专利]包含阿利吉仑的盖仑制剂及通过熔融挤出制粒的其制备方法

说明书

本发明涉及固体口服剂型，其包含作为活性成分的口服活性的肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)或其可药用盐。具体地讲，本发明提供了包含单独的或与另一种活性剂组合的阿利吉仑、优选其半富马酸盐的盖仑制剂。本发明还涉及它们的制备方法和它们作为药物的用途。

如果没有特别定义，以下术语“阿利吉仑”应理解为游离碱和其盐，特别是其可药用盐，最优选其半富马酸盐。

从肾脏释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原，形成十肽的血管紧张素I。然后它在肺、肾和其他器官中被血管紧张素转化酶裂解，形成八肽血管紧张素II。该八肽既可以直接通过动脉血管收缩升高血压，又可以通过从肾上腺释放钠离子储留激素醛固酮而间接升高血压，伴随细胞外液体积的增加。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成的减少。结果产生了较少量的血管紧张素II。该活性肽类激素浓度的降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，可以将肾素抑制剂或其盐用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。

无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中是有效的，并且也耐受良好。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示：

其化学命名为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如上所述，最优选的是尤其在EP 678503 A中以实施例83形式公开的其半富马酸盐。

与胃肠外施用相比，优选此类药学活性剂通过口服途径施用，因为其允许患者自己施用，而肠胃外剂型大多数情况下必须通过医师或医务相关人员施用。

然而，阿利吉仑是一种由于其物理化学性质而难以制成剂型的药物，并且通常难以用可靠和稳定的方式制备片剂形式的口服制剂。此外，在高剂量阿利吉仑或其可药用盐(每片多达300mg游离碱)的特定情况下，需要高载药量，以便达到合理的片剂大小。因此，需要研发克服这些问题的适合和稳定的盖仑制剂。

已经描述并研发了湿法制粒的阿利吉仑制剂的实例，其采用按口服剂型总重计大于46％重量的高载药量。该阿利吉仑的固体口服剂型例如描述于WO2005/089729中。然而，从经济的观点看，湿法制粒方法不具吸引力，因为它们需要使用制粒溶剂和额外的干燥步骤。

用湿法制粒技术制备阿利吉仑制剂的替代方案最近已在WO2008/116601中公开。该制备阿利吉仑制剂的替代方法是基于热熔制粒(hot-melt granulation)方法。根据WO2008/116601，热熔制粒是活性成分和任选赋形剂与熔融状态的粘合剂一起制粒的制粒方法。根据WO2008/116601的方法，用熔点低于阿利吉仑或其盐的熔点的粘合剂将单独或与至少一种赋形剂混合的阿利吉仑或其药用盐制粒。如说明书第7页第3段所述，所述粘合剂的熔点比阿利吉仑或其盐的熔点低至少10℃，制粒方法中所用的温度范围可以为40至90℃(第5页第2段)。该发明通过使用以下粘合剂示例：熔点为52-57℃的粘合剂Poloxamer 188和407、熔点为50-58℃的粘合剂PEG 4000、熔点为40-48℃的粘合剂Gelucire 50/13和熔点为44℃的粘合剂Gelucire 44/14。将所述粘合剂加热至比它们熔点高3℃的温度(表1，步骤2，说明书第18页)、比它们熔点高5℃的温度(表3，步骤2，说明书第20页)或加热至70℃(实施例17，说明书第21页)。鉴于上述情况，WO2008/116601中公开的热熔制粒方法不熔化活性成分阿利吉仑或其盐，反而其将阿利吉仑或其盐(固体状态)分散在熔化的粘合剂中。