[发明专利]用于制备奈必洛尔的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备奈必洛尔(Nebivolol)的方法，更具体地，涉及合成下式的α-卤代酮的改进方法，该α-卤代酮在奈必洛尔的制备中是一种关键中间体。

背景技术

奈必洛尔(下文中称为NBV)是等量的式(IA)的[2S[2R*[R[R*]]]]α，α’-[亚氨基-二(亚甲基)]双[6-氟-苯并二氢吡喃-2-甲醇](下文中称为d-NBV)

和式(IB)的其[2R[2S*[S[S*]]]]对映体(下文中称为l-NBV)的混合物。

奈必洛尔的特征在于其β-肾上腺素阻断特性并且可用于治疗原发性高血压。它具有基本特性并且可通过用适当的酸处理而转化成其加成盐。盐酸加成盐是市场上销售的产品。

本领域中已知α，α′-[亚氨基-二(亚甲基)]二[苯并二氢吡喃-2-甲醇]分子结构的合成对于本领域技术人员而言是具有挑战性的，这是因为4个不对称碳原子产生16种立体异构体的混合物(在不对称置换的情况下)或10种立体异构体的混合物(在对称置换的情况下)。在奈必洛尔结构中明显具有对称性，可生成10种立体异构体。

文献报道了几种用于制备奈必洛尔的方法。

专利EP 145067描述了一种制备NBV的方法，包括根据以下的合成方案来合成苯并二氢吡喃(或称色满)环氧衍生物的非对映异构混合物。

用铝酸双(2-甲氧基乙氧基)二氢钠使得由相应酸的酯化作用得到的6-氟苯并二氢吡喃羧酸乙酯被还原为伯醇；产物与草酰氯反应然后在-60℃与三乙胺反应以产生相应的外消旋醛，然后该外消旋醛转化为作为(R，S)、(S，R)、(R，R)和(S，S)立体异构体的混合物的环氧化物。所述环氧化物衍生物是本发明方法的关键中间体。

专利EP 334429主要描述了在前述专利记载的相同的合成方法，并且尤其涉及NBV的单一旋光异构体(R，S，S，S)和(S，R，R，R)的制备。

在这种情况下，通过用(+)-脱氢枞胺处理6-氟苯并二氢吡喃羧酸而将其拆分成单一的对映异构体。所述的单一对映异构体分别转化为它们的相应环氧化物，得到两种非对映异构体的混合物。以下的合成方案描述了，例如，S-酸衍生物的转化。

共同待审的相同申请人的国际专利申请WO 2008/040528描述了一种经由α-卤代酮来制备6-氟苯并二氢吡喃环氧化物的改进方法，包括烷基或芳基6-氟-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃基-2-羧酸酯向2-卤代-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃基-2-基)乙酮的转化；还原所述α-卤代酮衍生物产生相应的2-卤代-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并二氢吡喃基-2-基)乙醇；以及在碱的存在下发生环化以产生作为四种立体异构体的混合物的环氧衍生物。

尤其是，所述转化步骤是通过使烷基或芳基苯并二氢吡喃羧酸酯与氧化锍内鎓盐(sulfoxonium ylide)反应生成酮氧化锍内鎓盐来进行的，其中通过与可选地原位产生的无水氢卤酸(halogenhydric acid)反应使酮氧化锍内鎓盐转化为α-卤代酮。

国际专利申请WO 2008/010022(Cimex Pharma和苏黎世大学)描述了一种制备外消旋奈必洛尔及其纯对映异构体以及它们的药用盐的方法。

此外，这种方法提供了下式的外消旋α-卤代酮

并且其转化为6-氟-苯并二氢吡喃环氧化物；尤其是提供式V的化合物的所述步骤包含：

(1)使下式的化合物转变为活化的酸衍生物；

(2)在碱的存在下使该活化的酸衍生物与梅氏酸(Meldrum’s acid)反应生成下式的化合物

(3)使式3的化合物转化为下式的化合物

其中，R是氢或COOR’，并且其中R’是C₁-C₆烷基或芳基-C₁烷基；以及

(4)使式4的化合物卤化并可选地进行水解和脱羧，从而生成式V的化合物。

现有技术已知α-卤代酮在6-氟-苯并二氢吡喃环氧化物衍生物的制备中发挥重要的作用，在活性药物成分奈必洛尔的制备中也发挥重要作用。

发明目的

因此，研究用于以良好的产率并且在从工业实用性的角度来看更加有利的条件下制备外消旋形式或其单一立体异构体形式的式I的中间体的替代方法是合乎需要的。

发明内容