[发明专利]制备西那卡塞的方法

说明书

本发明涉及一种制备活性成分西那卡塞、其中间体及其药学可接受的盐，特别是盐酸盐的方法。

西那卡塞(CNC)，即式(I)的N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙-1-胺

在治疗中以盐酸盐形式使用。

西那卡塞的盐酸盐(CNC.HCl)，在欧盟的商品名为MIMPARA^TM，是一种通过激活钙受体而减少甲状旁腺激素分泌的拟钙药物。

MIMPARA^TM被批准用于在患慢性肾脏疾病且接受透析的患者中治疗继发性甲状旁腺机能亢进(SHPT)，并用于在临床上不适合或禁止切除甲状旁腺的患者中治疗原发性甲状旁腺机能亢进(PHPT)。

US专利6,011,068披露了一类芳烷基胺，一般包含西那卡塞及其盐。

US专利6,211,244具体描述了作为化合物22J的西那卡塞或其药学可接受的盐或复合物。US专利6,211,244也披露了通过还原胺化途径制备具有与西那卡塞类似结构的钙受体激活性分子的合成方法，包括将适当的芳香醛或酮与适当的芳香胺缩合，然后用氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)或三乙酰氧硼氢化钠还原，或者包括在氢化二异丁基氢化铝(DIBAL-H)介导下，将芳香胺与芳基腈缩合，然后用氰基硼氢化钠或硼氢化钠还原该中间体铝-亚胺复合物。在US专利5,504,253中一般性地描述了在氢化二异丁基氢化铝存在下腈与伯胺或仲胺缩合以形成相应的亚胺的方法。

在Drugs of the Future 2002，27(9)，831-836，(2002)的合成路线1中描述了西那卡塞的制备，如下列合成路线1所述，包括通过四异丙氧钛(Ti(O-i-Pr)₄)使1(R)-(1-萘基)乙胺(R-NEA)与3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛反应，得到相应的亚胺，最后在乙醇中用氰基硼氢化钠还原：

合成路线1

Tetrahedron letters，(45)，8355-8358，(2004)footnote 12，如下列合成路线2所述，描述了原料3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的制备，包括还原3-(三氟甲基)肉桂酸为相应的醇，然后氧化，得到需要的醛：

合成路线2

根据Synthetic Communications，38：1512-1517(2008)，西那卡塞的上述合成包括，使用反应试剂例如Ti(O-i-Pr)₄和DIBAL-H，它们必须以大体积操作，因为西那卡塞必须以商业规模制备，而对大规模的这种对湿敏感且易燃试剂的操作使得该合成更为紧张。

国际专利申请WO 2008/035212描述了制备3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的可替代方法，包括氧化3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇。

US专利7,250,533披露了另一种制备西那卡塞的方法，根据下列合成路线3，包括将3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇的羟基部分转化为良好的离去基团，将所得化合物与(R)-(1-萘基)乙胺优选在碱存在下混合：

合成路线3

根据US专利7,294,735，在如上述US专利7,250,533所述的西那卡塞的合成期间使用不同的溶剂，可以形成不同量的氨基甲酸盐。US专利7,294,735披露了一种制备盐酸西那卡塞的方法，通过色谱法测定，所述盐酸西那卡塞包含约0.03％面积-约0.15％面积的氨基甲酸西那卡塞，该方法包括步骤(a)将通过色谱法测定包含约3％面积-约6％面积的氨基甲酸西那卡塞的西那卡塞溶于丙酮、直链或支链C_2-8醚或它们的混合物或它们与水的混合物；(b)加入氯化氢，得到沉淀；和(c)回收盐酸西那卡塞。

US专利申请2007/259964提供了一种制备西那卡塞的方法，根据下列合成路线4，包括还原3-(三氟甲基)肉桂酸，得到3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸，任选将3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸转化为适当的酸衍生物，并将3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸或在其他情况下为所述衍生物与(R)-(1-萘基)乙胺混合，得到(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺，还原(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺为西那卡塞：

合成路线4