[发明专利]用于治疗IGE介导的疾患的新组合物和方法

说明书

相关申请

本申请根据35U.S.C.119(e)要求在此通过引用整体并入的2008年9月17日提交的美国临时申请序号61/097,819的权益，并且涉及在此通过引用整体并入的2008年5月30日提交的题为“Methods and Compositions for Inhibiting CD32b Expressing cells(抑制CD32b表达细胞的方法和组合物)”的USSN 12/156,183。

技术领域

本公开内容涉及以高亲和力结合IgE和FcγRIIb的免疫球蛋白组合物，所述组合物能够抑制表达膜锚定IgE的细胞。此类组合物用于治疗IgE介导的疾患，包括变态反应和哮喘。

发明背景

诸如哮喘、变应性鼻炎、特异性皮炎和食物变态反应等变态反应疾病和病症在过去数年间越来越流行，目前影响工业化国家人口的10-40％。变应性疾病严重影响生活质量，并且可以导致严重的并发症，包括可能在严重的哮喘和过敏病例中发生的死亡。变态反应是流行的，并且是损失工作和学习时间的最大原因，并且它们对个人生活的影响以及它们对于医疗系统和经济的直接和间接支出是巨大的。例如，变应性鼻炎(花粉症)影响美国人口的22％或更多，而据信，变应性哮喘影响至少2000万美国居民。变应性疾病在美国的经济影响，包括医疗支出和生产力损失，据估计仅在九十年代初就达到了64亿美元。

大部分变应性疾病由免疫球蛋白E(IgE)介导的超敏反应所引起。IgE是一类正常在血清中以很低浓度存在的抗体。其由在成熟的某个阶段在表面表达抗体的IgE分泌血浆细胞产生。过敏患者产生提高的水平的、对他们敏感的通常无害的抗原具有结合特异性的IgE。这些IgE分子在血液中循环并结合循环中的嗜碱性粒细胞表面上和沿黏膜表层和皮肤下的肥大细胞表面上的IgE特异性受体。抗原或变应原对肥大细胞、嗜碱性粒细胞和其他细胞类型上的IgE的结合交联IgE分子并聚集相关受体，从而引发细胞释放血管活性和神经元刺激介质，例如组胺、白三烯、前列腺素、缓激肽和血小板激活因子。与T细胞介导的迟发型或细胞介导的超敏反应不同，由抗体免疫复合物引起的免疫系统对抗原的快速反应导致了长期的直接或抗体介导的超敏反应。IgE介导的免疫反应特别称为I型超敏反应。

IgE的高亲和力受体(FcεRI)是介导变应性表现的关键介质。除了肥大细胞和嗜碱性粒细胞以外，变应性反应的主要介质FcεRI还见于许多其他细胞类型(包括嗜酸性粒细胞、血小板)和抗原呈递细胞(例如单核细胞和树突细胞)。IgE的其他受体是FcεRII，还称为CD23或低亲和力IgE Fc受体。FcεRII被广泛表达于B淋巴细胞、巨噬细胞、血小板和许多其他细胞类型，例如气道平滑肌。FcεRII可以在IgE表达以及随后FcεRII表面表达的反馈调节中起作用。

因为IgE在介导大部分变应性反应中起重要作用，设计治疗以控制体内IgE水平和调节IgE合成受到了极大关注。已经提出通过下调IgE水平来治疗IgE介导的变应性疾病的几个策略。一个策略包括通过结合Fc受体结合位点中或附近的IgE的ε链来中和IgE分子。例如，奥马珠单抗(Xolair)是结合与FcεRl相同的Fc位点上的IgE的重组人源化单克隆抗IgE抗体。奥马珠单抗导致过敏患者中总血清或循环IgE下降，这降低了可结合并敏化组织肥大细胞和嗜碱性粒细胞的抗原特异性IgE的量。这转而导致变应性疾病症状的减少。有趣的是，血清IgE水平在治疗开始后因为奥玛珠单抗-IgE复合物形成而增加，并且可以维持高水平至停止治疗后1年。结果，该问题可能导致诊断测试的假阴性，因此必须常规检查IgE水平。因此，存在对减少IgE介导的疾病和疾病症状的改良方法和组合物的需求。

示例性实施方案概述

本公开内容提供了以高亲和力结合IgE和FcγRIIb的新共衔接(co-engagement)分子，包含这种共衔接分子的组合物，以及使用所述新共衔接分子治疗IgE介导的疾患的方法。本发明共衔接分子能够抑制表达膜IgE和FcγRIIb的细胞，即IgE+FcγRIIb+细胞。本发明共衔接分子还优选能够结合循环IgE。本文公开的抑制方法包括使IgE+FcγRIIb+细胞与共衔接分子接触，所述共衔接分子共衔接所述细胞表面上的IgE和FcγRIIb。