[发明专利]提供MRI对比增强的药物载体

说明书

技术领域

本发明涉及磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）。特别地，本发明是关于MRI和¹⁹F MRI在生物活性试剂如治疗或诊断试剂（下文称为“药物”）的监测或引的导递送中的用途。更特别地，本发明涉及在这种监测或引导的递送中将用作MRI对比剂（contrast agent）的药物载体。

背景技术

主要定位于特定组织中的许多疾病是用全身给予的药物治疗的。标准癌症疗法的一个公知的实例是全身化疗，由于非期望的生物分布和毒性伴随着对患者的显著的副作用。这些药物的治疗窗口通常由以下限定，在一个方面，患病组织中最小需要的治疗浓度，以及在另一个方面，在非靶向的器官例如肝脏、脾脏中的毒性作用。通过例如从纳米载体(nanocarriers)局部释放细胞抑制剂(cytostatics)的局部治疗预示了与标准疗法相比更有效的治疗和更大的治疗窗口。如果其他的治疗选择例如手术太过危险，对于肝癌来说常常是这样，则局部化的药物递送也是重要的。对于心血管疾病(CVD)中的许多适应症，例如冠状动脉中的动脉粥样硬化，局部化的药物递送还可能成为优选的治疗选择。

磁共振成像(通常基于¹H作为磁核)是在医院里通常被用于疾病的诊断的一种重要的诊断技术。MRI容许以极好的空间分辨率对软组织进行非侵入性的成像。

基于¹⁹F而非¹H的磁共振成像开启了新的诊断可能性。¹⁹F核具有高磁旋比（40MHz/T）和100%的天然同位素丰度比。在人体中，含有¹⁹F的结构排他地以固体盐的形式存在于例如牙齿和骨骼中。因此，内源性¹⁹F原子的T₂弛豫时间非常地短并且MR信号几乎不可检测。换句话说，具有相对高的横向弛豫时间的内源性¹⁹F基结构的缺乏保证了非常低的背景MR信号。因此，外源性的基于¹⁹F的MRI对比剂允许以与其它技术例如PET（positron emission tomography，正电子发射断层成像）相似的方式进行“热点（hot spot）”成像。

作为其诊断用途的一种有用延伸，还提出了MRI用于生物活性试剂例如治疗或诊断试剂的递送的监测。即，MRI不仅可用于治疗规划，而且可以用于在图像引导下控制局部药物递送。

鉴于上述的高特异性，希望不仅采用¹⁹F MRI作为诊断工具，而且希望将¹⁹F MRI用于MRI协助的药物或其它生物活性试剂的递送中。然而，在这里同样的高特异性也对¹⁹F MRI的最佳利用形成实际障碍。一方面，鉴于天然¹⁹F信号源的缺乏，向药物载体添加¹⁹F对比剂将意味着这种药物载体能够通过¹⁹F MRI在任何时间定位。另一方面，这将意味着¹⁹F对比剂的检测不提供关于所述生物活性试剂释放的信息，而仅仅提供关于所述对比剂存在的信息。

关于MRI监测的药物释放的一篇参考文献是Ponce等, J Natl Cancer Inst 2007；99: 53 – 63。其中，药物，多柔比星(doxorubicin)，容纳在温度敏感的脂质体(liposome)中。在体温，多柔比星保持在脂质体的内部，而在41-42℃的温度该抑制细胞生长的药物从脂质体的内部含水隔区释放。因而，药物释放可以通过施加热量来促进，因为这将引起脂质体的打开，因此药物释放不再由穿过脂质体壳的扩散(如果有的话)来决定。为了通过MRI监测药物释放，锰被添加到制剂中作为MRI对比剂。

几乎所有目前的MRI扫描都是基于本体水分子(bulk water molecules)成像，这些水分子以很高的浓度存在于整个躯体的所有组织中。如果在不同组织间的对比不足以获得临床信息，那么给予MRI对比剂(CA)，例如钆的低分子量络合物。这些顺磁性络合物减小了水分子质子的纵向(T₁)和横向弛豫时间(T₂)。锰也充当T₁对比剂。

前述的药物载体中的锰对比剂将在它暴露于通过MRI检测的本体水分子时起作用，即，在热量施加之后它将在高于脂质（lipids）的熔化转变温度脂质体壳打开时引起瞬时的MRI对比度增强。