[发明专利]用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及可用作组胺H₄受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物和用于制备这类化合物的方法。

发明内容

本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物的制备方法，

其中

R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、苯基、-CF₃、-OCF₃、-CN、卤基、-NO₂、-OC_1-4烷基、-SC_1-4烷基、-S(O)C_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-C(O)C_1-4烷基、-C(O)苯基、-C(O)NR^aR^b、-CO₂C_1-4烷基、-CO₂H、-C(O)NR^aR^b和-NR^aR^b；其中R^a和R^b各自独立地选自H、C_1-4烷基和C_3-7环烷基；

X¹为C-R^C；其中R^c选自H、甲基、羟甲基、二甲基氨基甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF₃、环丙基和环丁基；并且X²为N；

n为1或2；

Z选自N、CH和C(C_1-4烷基)；

R⁶选自H、C_1-6烷基和单环环烷基；

R⁸选自H和C_1-4烷基；

R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H和C_1-4烷基；

所述方法包括：

使式(V)化合物与还原剂系统，在溶剂中，在约0℃至约25℃范围内的温度下反应，以得到式(VI)化合物；以及

使式(VI)化合物与式(VII)化合物在存在恰当选择的氧化剂或氧化剂系统的情况下，在水中或在有机溶剂中，于约25℃至约100℃范围内的温度下反应。

在一个实施例中，本发明涉及式(I-A)化合物

(也称为[5-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺)或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的制备方法，所述方法包括

使式(V-S)化合物与还原剂系统，在溶剂中，在约0℃至约25℃范围内的温度下反应，以得到式(VI-S)化合物；以及

使式(VI-S)化合物与式(VII-A)化合物，在存在恰当选择的氧化剂或氧化剂系统的情况下，在水中或在有机溶剂中，在约25℃至约100℃范围内的温度下反应，以得到式(I-A)化合物。

在另一个实施例中，本发明涉及式(I-B)化合物

(也称为[5-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-嘧啶-2-基]-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-胺)或其可药用盐或可药用前药或药物活性代谢物的制备方法；所述方法包括

使式(V-S)化合物与还原剂系统，在溶剂中，在约0℃至约25℃范围内的温度下反应，以得到式(VI-S)化合物；以及

使式(VI-S)化合物与式(VII-B)化合物，在存在恰当选择的氧化剂或氧化剂系统的情况下，在水中或在有机溶剂中，于约25℃至约100℃范围内的温度下反应，以得到式(I-B)化合物。

本发明涉及根据本文所述方法任一者制备的产物。本发明还涉及式(I-A)化合物的结晶半酒石酸盐。本发明还涉及式(I-A)化合物的半酒石酸盐的制备方法。本发明还涉及式(I-A)化合物的半酒石酸盐的重结晶方法。